陳靜紅,尹如鐵

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦產(chǎn)科西部婦幼研究院出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041)

1 流行病學(xué)

外陰惡性黑色素瘤為外陰第二常見惡性腫瘤，占所有外陰惡性腫瘤的2.4%～10%，在所有黑色素瘤中占比不足1%，發(fā)病率約為(0.48～1.4)/100萬女性[1-2]。外陰惡性黑色素瘤好發(fā)于54～76歲絕經(jīng)后婦女，白人女性較多見[2-3]，目前發(fā)病機(jī)制尚不清楚，多因發(fā)病部位隱蔽且缺乏早期癥狀而延誤診治。

2 臨床表現(xiàn)

外陰惡性黑色素瘤缺乏特異性癥狀,局部色素改變是最主要的臨床表現(xiàn)，多發(fā)生于陰蒂和大、小陰唇,5%～30%患者有局部疼痛、17%～24%表現(xiàn)為局部出血、16%～25%表現(xiàn)為外陰腫塊/痣、16%～24%表現(xiàn)為瘙癢/刺激[1,4]。

3 診 斷

以往認(rèn)為，活檢可能造成疾病擴(kuò)散蔓延。Bong等[5]納入265例惡性黑色素瘤部分切取活檢和496例完全切除活檢患者，從年齡、性別、部位、Breslow厚度四方面進(jìn)行匹配，結(jié)果表明部分切取活檢和完全切除活檢的復(fù)發(fā)率(29.7% vs 27%，P=0.30)和病死率(19.7% vs 18.7%，P=0.34)無明顯差異。但學(xué)者們認(rèn)為,組織活檢最好將病灶完整切除，當(dāng)完全切除困難或本病診斷可能性較小時(shí)，可考慮部分切取活檢[6]?；顧z標(biāo)本建議由經(jīng)驗(yàn)豐富的婦科腫瘤病理專家或黑色素瘤評估小組進(jìn)行閱片診斷,報(bào)告應(yīng)包括:(1)類型;(2)Breslow腫瘤厚度(mm);(3)是否有潰瘍;(4)有絲分裂率;(5)微衛(wèi)星情況;(6)側(cè)切緣和深部切緣的狀態(tài)[4]。

約10%患者病灶不含黑色素細(xì)胞，無色素黑色素瘤診斷困難，需借助波形蛋白Vimentin、S100、Melan A和人抗黑色素瘤特異性單抗(HMB-45)等免疫組化指標(biāo)協(xié)助診斷[7]。其中S100和SRY-box10[SOX10]最敏感，但缺乏特異性。Melan A/MART-1、小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(microphtalmia-associated transcription factor,MITF)、HMB-45因特異性和敏感性均較高而被廣泛使用[8-9]。

4 分 期

外陰黑色素瘤有多種分期方法，包括國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(Federation of International Gynecologic Oncology，F(xiàn)IGO)的FIGO分期和美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)的AJCC分期，及鏡下分期Clark、Breslow及Chung分期等。婦科腫瘤學(xué)組(gynecologic oncology group,GOG)在1994年提出：AJCC分期系統(tǒng)是唯一經(jīng)前瞻性研究證實(shí)與外陰惡性黑色素瘤復(fù)發(fā)及生存期密切相關(guān)的分期系統(tǒng)，是女性外陰黑色素瘤無復(fù)發(fā)生存(relapse-free survival，RFS)的最重要預(yù)測因素[10-11]，故大部分研究采用外陰惡性黑色素瘤AJCC分期[4,12]。

5 治 療

5.1 手術(shù) 外陰惡性黑色素瘤首選手術(shù)治療，手術(shù)范圍趨向保守。Sugiyama等[2]對183例局部外陰惡性黑色素瘤患者采取手術(shù)治療，其中110例行保守手術(shù)(對原發(fā)部位部分/全部切除)，73例行根治性切除(對原發(fā)部位部分/全部切除及對周圍器官的部分/全部切除，不包括淋巴結(jié)切除)，兩組患者的5年總生存(overall survival，OS)率分別為75.2%、79.4%(P=0.851),無顯著差異。Janco等[13]對19例外陰惡性黑色素瘤患者進(jìn)行局部擴(kuò)大切除術(shù)(包括或不包括腹股溝淋巴結(jié)/盆腔淋巴結(jié)清掃)，15例行根治性切除(包括或不包括腹股溝淋巴結(jié)切除、前哨淋巴結(jié)切除、盆腔臟器切除)。單純切除的OS較根治性切除更好(7.4年 vs 2.7年，P=0.01)，兩者RFS無顯著差異(1.9年 vs 1.7年，P=0.24)。大部分研究認(rèn)為，局部切除與根治性外陰切除聯(lián)合雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)切除在總生存上并無差異，而更為激進(jìn)的手術(shù)方式并發(fā)癥更多，影響患者生活質(zhì)量[2,12-13]。

前哨淋巴結(jié)的病理狀態(tài)是最重要的預(yù)后因素[14]。外陰惡性黑色素瘤以淋巴轉(zhuǎn)移為主，最先到達(dá)腹股溝淺淋巴結(jié)，若腹股溝淺淋巴結(jié)陰性，切除腹股溝深淋巴結(jié)無意義[15]。前哨淋巴結(jié)手術(shù)可能增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[16]且存在15%假陰性率[17],故仍未被列為本病標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)步驟之一。2018年FIGO指南明確外陰局部廣泛切除是本病的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，淋巴結(jié)切除的作用尚存爭議。

5.2 放療 女性外陰對放療耐受性差。輔助放療對外陰惡性黑色素瘤的意義尚不明確。Karasawa等[18]報(bào)道23例接受碳離子放療的生殖道惡性黑色素瘤患者,其中14例位于陰道,6例位于外陰,3例位于子宮。患者每周接受4次治療，中位治療時(shí)間為25天。其中22例放療總劑量達(dá)57.6 GyE，1例達(dá)64.0 GyE。中位隨訪時(shí)間17個(gè)月，局部控制率(49.9%)和總體生存率(53.0%)與手術(shù)相似，僅1例出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng)，即急性尿路疼痛伴膀胱出血，該患者此前接受達(dá)卡巴嗪及干擾素治療。表明碳離子放療可能成為外陰惡性黑色素瘤可選擇的治療方法之一。

5.3 化療 傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物在外陰惡性黑色素瘤中的療效并不樂觀。Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，所有化療方案都未能提高總生存率。有學(xué)者探索了新輔助化療在外陰惡性黑色素瘤中的療效。梅奧診所對48例外陰陰道惡性黑色素瘤患者的研究中[13]，3例接受了新輔助治療(2例陰道惡性黑色素瘤，1例外陰惡性黑色素瘤)。其中1例陰道壁存在單個(gè)1.5cm×2cm的病灶，術(shù)前采用卡鉑+紫杉醇化療3個(gè)療程，瘤體縮小50%(1cm×1cm)后行陰道局部切除聯(lián)合左側(cè)盆腔淋巴結(jié)及右側(cè)腹股溝淺淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后行6個(gè)療程卡鉑+紫杉醇和5個(gè)療程的貝伐珠單抗治療，術(shù)后無病生存期達(dá)5年。另1例患者，瘤體長達(dá)5cm，侵犯了左陰唇和陰蒂，術(shù)前采用卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗2個(gè)療程，瘤體縮小50%～60%(2.0cm×1.6cm)后行外陰切除術(shù)(具體手術(shù)范圍文中未做描述)。術(shù)后行2個(gè)療程卡鉑+紫杉醇治療，無病生存期達(dá)2年。結(jié)果表明新輔助化療能縮小手術(shù)切除范圍，為部分患者爭取手術(shù)機(jī)會(huì)，且患者對新輔助治療的反應(yīng)可提示疾病預(yù)后。

近年來，有學(xué)者認(rèn)為，化療與生物治療聯(lián)合能在一定程度上改善外陰惡性黑色素瘤患者的預(yù)后[19]。Harting等[19]對11例晚期外陰惡性黑色素瘤患者采用聯(lián)合化療，其中8例接受順鉑(cDDP)、長春花堿(VB)、氮烯咪胺(DTIC)、干擾素(IFN)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)治療，1例接受cDDP、VB、DTIC、IFN治療，1例接受cDDP、替莫唑胺和IFN治療，1例接受cDDP、VB、DTIC、他莫昔芬、IFN和IL-2治療。中位OS為10個(gè)月(2～44個(gè)月)，4例(36%)部分緩解。研究表明，生物制劑聯(lián)合化療可作為晚期患者全身治療的一個(gè)選擇。

5.4 免疫治療 干擾素IFN-α，尤其是高劑量的IFN-α，多年來被廣泛應(yīng)用于黑色素瘤患者。大量的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中積累了一定的臨床證據(jù)，對干擾素帶來的生存益處觀點(diǎn)不一。部分研究認(rèn)為，干擾素改善了RFS，部分則認(rèn)為改善了OS，還有研究認(rèn)為兩者都未得到改善[20]。但干擾素的應(yīng)用始終受到適應(yīng)證和副作用限制，且目前逐步被靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑取代。2020年第4版NCCN指南已不推薦干擾素作為惡性黑色素瘤的輔助治療手段，并提出免疫治療和靶向治療是治療不可切除或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移惡性黑色素瘤的有效選擇，當(dāng)無法使用免疫治療和靶向治療時(shí)會(huì)考慮化療[20]。程序性死亡受體(programmed cell deathprotein 1，PD-1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen，CTLA-4)是調(diào)節(jié)T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答的重要分子。免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1單抗和CTLA-4單抗在治療皮膚黑色素瘤方面的療效可觀。鑒于外陰惡性黑色素瘤的罕見性，很難進(jìn)行大規(guī)模前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)。Quereux等[21]報(bào)道8例外陰、陰道惡性黑色素瘤患者(2例不可切除，6例已發(fā)生轉(zhuǎn)移)，4例既往未行任何治療，4例接受過一次治療(DTIC 1例，BRAF、MEK抑制劑1例，ipilimumab 2例)。這8例患者接受PD-1單抗nivolumab(每兩周3mg/kg)治療后，4例部分緩解，其中2例截至數(shù)據(jù)發(fā)表(即2013～2018年)，瘤體分別縮小36%、53%；4例疾病進(jìn)展。此外，文章還單獨(dú)回顧了6例外陰陰道惡性黑色素瘤患者的臨床病理資料，其中2例既往未接受治療，4例既往接受過1次治療(化療3例，nivolumab 1例)。2例接受CTLA-4單抗ipilimumab(每3周3mg/kg)治療后，1例瘤體縮小89%且存活31個(gè)月，1例疾病穩(wěn)定期長達(dá)11個(gè)月。以上均采用實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1]及免疫相關(guān)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(the immune-related response criteria,irRC)評估。結(jié)果表明PD-1單抗和CTLA-4單抗對無法切除/已發(fā)生轉(zhuǎn)移的外陰陰道惡性黑色素瘤患者提供新的治療選擇和希望，但需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步深入研究。

研究證實(shí)，靶向PD-1單抗在皮膚惡性黑色素瘤中的療效比CTLA-4單抗更佳[22]。2019年報(bào)道7例生殖道惡性黑色素瘤患者(外陰2例，陰道4例，宮頸1例)[23]，其中4例接受ipilimumab治療，2例行pembrolizumab治療，1例行nivolumab治療。緩解率達(dá)28.5%，抗PD-1治療的患者無進(jìn)展生存(progression-free survival，PFS)優(yōu)于抗CTLA-4治療(P=0.01,Log-rank檢驗(yàn))，兩者的OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.15)。期待全球多中心大樣本前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)或真實(shí)世界研究在外陰惡性黑色素瘤中的開展。

5.5 靶向治療 絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路途徑(mitogenactivated protein kinase，MAPK)在黑色素瘤發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。MAPK通路下游效應(yīng)因子BRAF突變可導(dǎo)致BRAF激酶的活性增加,細(xì)胞異常增殖。FDA陸續(xù)批準(zhǔn)dabrafenib和trametinib用于治療BRAFV600突變無法切除或轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤患者。

2019年ASCO公布了一項(xiàng)隨訪5年薈萃分析數(shù)據(jù)[24]，該研究是目前應(yīng)用BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑治療BRAFV600突變的、不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的最大樣本和最長隨訪的臨床研究。結(jié)果顯示，dabrafenib和trametinib聯(lián)合治療患者4年和5年的PFS率為21%、19%，4年和5年的OS率為37%、34%。其中1/3的患者在用藥5年后仍存活。低腫瘤負(fù)荷患者(基線乳酸脫氫酶LDH正常且轉(zhuǎn)移灶小于3個(gè)的患者)長期獲益更為顯著，5年P(guān)FS和OS分別為31%和55%。聯(lián)合治療提高了PFS和OS，可作為BRAFV600E或V600K突變黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)靶向治療。

在黏膜、肢端和長期日曬皮膚損傷部位的黑色素瘤中，BRAF突變相對較少，多為KIT突變。有研究證明，生殖道黏膜黑素瘤的KIT突變率高于頭頸部或胃腸道部位，原發(fā)性外陰惡性黑色素瘤的KIT突變率最高(18%～35%)[3,25]。imatinib是一種KIT抑制劑。2018年報(bào)道了1例34歲左側(cè)陰唇部位KIT突變的惡性黑色素瘤患者[26]，診斷時(shí)肝臟和左腹股溝淋巴結(jié)已有轉(zhuǎn)移，經(jīng)免疫治療聯(lián)合化療后病情進(jìn)一步加重,后改口服imatinib(400mg/d)治療，4周內(nèi)癥狀緩解，血清乳酸脫氫酶從1047U/L降至153U/L。CT顯示所有轉(zhuǎn)移灶均明顯改善，肝轉(zhuǎn)移灶幾乎全部壞死。imatinib能否成為有KIT突變/擴(kuò)增型女性生殖系統(tǒng)黑色素瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，尚需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究證實(shí)。

6 預(yù)后相關(guān)因素

惡性黑色素瘤的預(yù)后相對差，皮膚惡性黑色素瘤的5年生存率高達(dá)81%，外陰僅有47%[27]。Pleunis等在一項(xiàng)隊(duì)列研究中比較了外陰惡性黑色素瘤組和皮膚黑色素瘤組的5年OS，發(fā)現(xiàn)外陰惡性黑色素瘤組的5年OS率為35%，而皮膚黑色素瘤組為85%。當(dāng)兩組病例診斷年齡、Breslow厚度、淋巴結(jié)狀態(tài)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤潰瘍和診斷時(shí)間相匹配時(shí)，外陰惡性黑色素瘤的5年存活率比皮膚黑色素瘤低15%(P<0.002)。相比皮膚惡性黑色素瘤，外陰惡性黑色素瘤生物學(xué)侵襲性更強(qiáng)，局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率較高[28]。

Wohlmuth等[29]納入1400例外陰惡性黑色素瘤，腫瘤厚度≤1.0mm、1.01～2.00mm、2.01～4.00mm、大于4.00mm患者的5年疾病特異性生存率分別為74.5%、61.7%、58.7%和32.5%，結(jié)果表明腫瘤厚度與預(yù)后顯著相關(guān)(P<0.001)。有絲分裂率(≥1/mm2)是預(yù)測原發(fā)性黑色素瘤患者生存的強(qiáng)有力的獨(dú)立因子[30]。通過對AJCC黑色素瘤分期數(shù)據(jù)庫(截至2008年)中10233例局限性惡性黑色素瘤患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，有絲分裂率是僅次于腫瘤厚度的第二大生存預(yù)測因子[30]，有絲分裂率增加與存活率下降之間存在高度顯著相關(guān)(P<0.0001)。Wohlmuth等[29]結(jié)論支持這一觀點(diǎn)。當(dāng)患者有絲分裂率為1/mm2，5年疾病特異性生存達(dá)73.4%，2～10/mm2時(shí)為48.6%，>10/mm2時(shí)僅有31.4%。其結(jié)果表明有絲分裂率與預(yù)后顯著相關(guān)(P<0.001)，應(yīng)單獨(dú)報(bào)告。一項(xiàng)針對644例外陰惡性黑色素瘤的研究[2]發(fā)現(xiàn)，無淋巴累及、1個(gè)、2個(gè)及以上淋巴結(jié)陽性患者的5年生存率分別為68.3%、29%、19.5%(P<0.001)。另一項(xiàng)針對469例惡性黑色素瘤的研究發(fā)現(xiàn)，區(qū)域淋巴結(jié)受累的可能性隨著腫瘤厚度的增加(OR=46.69，P=0.047)、潰瘍的存在(OR=5.27，P=0.022)和有絲分裂率的增加(OR=1.24，P=0.352)而增加[31]。Iacopon等[11]認(rèn)為，年齡是與總生存率相關(guān)的唯一獨(dú)立因素(P<0.001)。Sugiyama等[2]支持這一觀點(diǎn)，即≤68歲比>68歲患者的5年生存率更好(72.0% vs 47.7%，P<0.001)。

7 小 結(jié)

綜上所述，手術(shù)是外陰惡性黑色素瘤首選的治療方式，輔助放、化療作用有限，針對KIT、BRAF等突變基因的靶向藥物和PD-1、CTLA4等免疫治療藥物使部分患者取得了令人欣喜的結(jié)果，但這些藥物在外陰惡性黑色素瘤的開展甚少，需大型前瞻性臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)驗(yàn)證。