周衍葳，董芳，施騰飛

(福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350007)

0 引言

根據(jù)CHIF-NET 的研究表明，我國(guó)真菌感染的發(fā)病率逐漸升高，因其病死率高及預(yù)后差，真菌感染已經(jīng)成為威脅住院患者健康的重要因素。并且有研究者認(rèn)為，在嚴(yán)重呼吸衰竭、癌癥、敗血癥等疾病方面，真菌感染需要得到更高的重視[1]。有研究結(jié)果表明深部真菌感染一旦發(fā)生，其療程長(zhǎng)，病情遷延，較難治愈[2]。

真菌耐藥監(jiān)測(cè)有助于了解菌種變化的趨勢(shì)及耐藥性，為臨床合理運(yùn)用抗真菌藥物，減少醫(yī)療資源的浪費(fèi)，降低病死率做出貢獻(xiàn)。近年來(lái)，隨著對(duì)真菌認(rèn)識(shí)的不斷加深，我院篩查出多例真菌感染菌株。本文回顧性分析了2018 年福州市第二醫(yī)院真菌的分布及其耐藥性，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 菌株來(lái)源

收集2018 年福州市二醫(yī)院臨床分離株共109 株，剔除同一患者相同部位分離的重復(fù)菌株及感染意義不明的菌株。并進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。

1.2 方法

菌株鑒定及藥敏試驗(yàn)。藥敏試驗(yàn)參照CLSI 推薦的藥敏方法進(jìn)行[3]，采用紙片擴(kuò)散法或自動(dòng)化儀器法。全自動(dòng)細(xì)菌鑒定/藥敏系統(tǒng)為美國(guó)BD Phoenix?-100。藥敏紙片在規(guī)定有效期內(nèi)使用。

統(tǒng)計(jì)分析采用WHONET 5.6 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 真菌檢出率排列

對(duì)檢出的真菌進(jìn)行排列：白念珠菌73 株(66.9%)，熱帶念珠菌10 株(9.1%)，近平滑念珠菌9 株(8.2%)，光滑念珠菌8株(7.3%)，酵母樣真菌6 株(5.5%)，其他3 株(2.7%)。

與我院2017 年的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比；白念珠菌85 株(63.4%)，酵母樣真菌18 株(13.4%)，近平滑念珠菌9 株(6.7%)，光滑念珠菌7 株(5.2%)，季也蒙念珠菌株1 株(0.1%)，其他10株(7.5%)。

2.2 藥物敏感性分析

表1 真菌藥敏情況

白色念珠菌對(duì)5-氟胞嘧啶、兩性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、耐藥率分別為2.7%、2.7%、4.1%、10.9%、8.2%。熱帶念珠菌對(duì)5-氟胞嘧啶、兩性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、耐藥率分別為0%、11.1%、33.3%、44.4%、44.4%。近平滑念珠菌對(duì)5-氟胞嘧啶、兩性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、耐藥率分別為11.1%、11.1%、22.2%、11.1%、0%。.光滑念珠菌對(duì)5-氟胞嘧啶、兩性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、耐藥率分別為0%、0%、0%、25%、0%。

3 討論

3.1 標(biāo)本來(lái)源及科室分布

近年來(lái)隨著各種抗生素、免疫抑制劑、激素、抗腫瘤藥物的不斷運(yùn)用，真菌感染的數(shù)量明顯上升，開(kāi)始得到廣大醫(yī)生的重視。本調(diào)查顯示檢出標(biāo)本主要來(lái)自痰液、其次是分泌物、尿液等?？剖曳植挤矫妫瑑?nèi)科略高于外科，考慮與內(nèi)科住院天數(shù)較長(zhǎng)，長(zhǎng)期用藥致黏膜屏障遭到破壞、免疫受損等因素相關(guān)。

3.2 念珠菌屬致病真菌對(duì)唑類(lèi)藥物的耐藥性

本組藥物敏感度研究表明念珠菌目前仍然是真菌感染最多見(jiàn)的菌種，其中以白念珠菌感染最常見(jiàn)，這與近年來(lái)CHIFNET 的研究相符[4]。目前廣泛認(rèn)為，5-氟胞嘧啶極易產(chǎn)生耐藥性，故通常作為輔助治療。兩性霉素B 由于腎毒性限制了其使用。氟康唑雖然運(yùn)用于念珠菌，但可能對(duì)念珠菌中的平滑念珠菌及克柔念珠菌較差，而伊曲康唑比氟康唑抗菌譜更廣，對(duì)接合菌的療效并不理想。伏立康唑被認(rèn)為是氟康唑最成功的衍生物，對(duì)許多耐氟康唑菌也有較好的療效[5]。目前認(rèn)為氟康唑體內(nèi)分布廣，吸收好，安全性高，抑菌作用明顯，對(duì)白色念珠菌等多種真菌感染均有明顯的效果。其可通過(guò)抑制色素依賴(lài)酶使得麥角甾醇合成障礙，膜通透性受損，從而發(fā)揮抑制作用。

根據(jù)本組藥敏結(jié)果，氟康唑?qū)τ谥委煱咨钪榫腥久舾卸容^高，且與兩性霉素相比沒(méi)有太大差異。但是對(duì)于近平滑念珠菌、熱帶念珠菌等非白色念珠菌真菌感染時(shí)，耐藥情況不容樂(lè)觀。作為其改良產(chǎn)物，伏立康唑的敏感度情況較為良好。這與國(guó)內(nèi)大部分?jǐn)?shù)據(jù)相似。故臨床上考慮培養(yǎng)出現(xiàn)非白色念珠菌真菌時(shí)應(yīng)根據(jù)情況進(jìn)行調(diào)整用藥，并注意肝腎功能的監(jiān)測(cè)[6]。

4 展望

在我國(guó)，真菌監(jiān)測(cè)體系尚處于起步階段，臨床對(duì)于真菌感染的研究不在少數(shù)，但主要表現(xiàn)為單中心的數(shù)據(jù)，準(zhǔn)確性、可靠性、代表性讓人質(zhì)疑。在這方面，CHIF-NET 的建設(shè)與發(fā)展為我們提供了大量臨床致病真菌感染的各項(xiàng)數(shù)據(jù)。也為臨床數(shù)據(jù)收集及劃分起到了標(biāo)桿作用。目前我國(guó)對(duì)真菌感染方面的研究仍急需更多權(quán)威性、指導(dǎo)性文章來(lái)豐富體系建設(shè)。

目前大多數(shù)研究指出白色念珠菌仍然是臨床發(fā)病率最高的致病真菌，一般占一半以上。但近年來(lái)，隱球菌、孢子菌等非白色念珠菌感染比例的升高，引起人們的關(guān)注。從菌株對(duì)唑類(lèi)藥物的敏感度而言，白色念珠菌感染率高，但對(duì)唑類(lèi)藥物耐藥性低，對(duì)平滑念珠菌及克柔念珠菌等耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重。唑類(lèi)藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用使得大家對(duì)其耐藥性提出了疑問(wèn)。從整體上看，我國(guó)缺乏大樣本量、多中心、權(quán)威性數(shù)據(jù)，對(duì)于菌群分布變化、感染途徑遷移，唑類(lèi)藥物的耐藥性等問(wèn)題很難得出確切的結(jié)論。根據(jù)國(guó)際上的數(shù)據(jù)表明，白色念珠菌對(duì)臨床上廣泛應(yīng)用的氟康唑敏感性變化不大，但對(duì)平滑念珠菌等菌株而言，對(duì)唑類(lèi)藥物的耐藥性雖然在升高，但相關(guān)性不高[7]。根據(jù)對(duì)現(xiàn)有抗真菌藥物的了解及耐藥機(jī)制的分析，研究者發(fā)現(xiàn)只要基因或代謝途徑發(fā)生了改變就很容易引起耐藥性的產(chǎn)生。特別是天然耐藥菌種及真菌高度適應(yīng)性對(duì)耐藥情況而言更是雪上加霜[8]。

可以預(yù)見(jiàn)，耐藥情況的出現(xiàn)是必然的，而且國(guó)外已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了不少相關(guān)耐藥菌株。但國(guó)內(nèi)對(duì)抗真菌藥物的應(yīng)用還未普及，就運(yùn)用的廣度及整個(gè)真菌耐藥環(huán)境肯定不如國(guó)外嚴(yán)峻。所以這些研究是否符合我國(guó)情況，還要有更多“中國(guó)”數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行說(shuō)明。這就要求我們繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)真菌及其耐藥性的監(jiān)測(cè)，以總結(jié)出中國(guó)規(guī)律。

其實(shí)，我國(guó)不少研究者對(duì)使用抗真菌藥物方面提出了獨(dú)到的見(jiàn)解，并總結(jié)出了許多寶貴的臨床經(jīng)驗(yàn)。李莉等認(rèn)為運(yùn)用小劑量(0.2 g/次、1 次/d)氟康唑?qū)ECOPD 患者真菌感染的預(yù)防良好及免疫功能有改善，不良反應(yīng)少，且與大劑量 (0.2 g/ 次、2 次/d) 效果相似[9]。也有研究表明運(yùn)用氟康唑 (0.4 g/次、1 次/d)治療重癥監(jiān)護(hù)病房真菌感染患者，其有效率為58.6%，過(guò)早停藥概率為10.3%，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.2%。雖然可能與當(dāng)?shù)鼐V、給藥劑量及方案相關(guān)，這也為我們用藥敲響了警鐘[10]。這些研究也許不夠完美，但也表明我國(guó)對(duì)真菌感染方面研究的興趣不小。

以往對(duì)真菌感染知之甚少，藥物品種欠缺，缺乏早期快速診斷技術(shù)，臨床醫(yī)師只能根據(jù)經(jīng)驗(yàn)盲目用藥、運(yùn)用劑量及療程欠妥，容易導(dǎo)致耐藥菌株產(chǎn)生[11]。譬如臨床上常見(jiàn)對(duì)于唑類(lèi)藥物的廣泛使用。近年來(lái)隨著國(guó)內(nèi)外研究的不斷深入，許多新型抗真菌藥物不斷出現(xiàn)，但如何合理應(yīng)用抗真菌藥物，減少其不良反應(yīng)仍然是治療的關(guān)鍵。筆者認(rèn)為臨床真菌感染需根據(jù)常見(jiàn)病原菌的系統(tǒng)分布特點(diǎn)開(kāi)展診療經(jīng)驗(yàn)性診療。對(duì)于懷疑真菌感染的患者，根據(jù)其致病的危險(xiǎn)因素開(kāi)展初始經(jīng)驗(yàn)性治療的同時(shí)，應(yīng)該注意留取多部位病原學(xué)標(biāo)本，關(guān)注耐藥情況，及時(shí)調(diào)整給藥方案，以盡量做到“精準(zhǔn)”治療。