段旭東，邱皓，盧守燕

(1.西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州730000；2.甘肅省人民醫(yī)院腎病科，甘肅 蘭州730000；3.甘肅省第二人民醫(yī)院腎病科，甘肅 蘭州 730000)

0 引言

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)是一項(xiàng)累及全身多系統(tǒng)、器官的自身免疫性疾病。該病好發(fā)于女性，尤其育齡期(15 歲-40 歲)女性發(fā)病率最高，性別比最高可達(dá)11:1。腎臟是SLE 最易累及的器官，腎活檢顯示，腎臟受累率幾乎為100%，其中有臨床癥狀的患者約占45%-85%，稱為狼瘡性腎炎(Lupus nephritis, LN)[1]。血栓性微血管病(Thrombotic microangiopathy，TMA)是一類臨床上少見(jiàn)，但能導(dǎo)致機(jī)體多個(gè)臟器功能障礙甚至危及生命的臨床綜合征。臨床上LN 伴TMA 的患者較為罕見(jiàn)，故報(bào)道一例該病例，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)進(jìn)行討論，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者女，33 歲，因口渴、乏力、發(fā)現(xiàn)蛋白尿20 天于2020年1 月6 日收住甘肅省人民醫(yī)院腎病科?；颊呷朐呵?0 天因“感冒”于當(dāng)?shù)卦\所輸液、口服中藥治療后，自覺(jué)癥狀無(wú)明顯緩解，偶有關(guān)節(jié)疼痛，無(wú)胸悶、氣短，光過(guò)敏等不適。遂就診與當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查：血肌酐102umol/L，白蛋白21g/L，尿蛋白++，給予對(duì)癥治療后，自覺(jué)癥狀未緩解。為進(jìn)一步診治，于2020年1 月來(lái)本院就診。入院后查體：發(fā)量較少，雙下肢輕度水腫，左足背部可見(jiàn)少量紅色丘疹，突出于皮膚表面，壓之不褪色，其余未見(jiàn)明顯異常。既往史：有甲狀腺功能減退病史?；?yàn)檢查結(jié)果見(jiàn)下圖。

表1 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(我院)

表2 影像學(xué)檢查結(jié)果(我院)

表3 組織活檢結(jié)果(外院)

2 討論

LN 的定義為根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(SLICC)標(biāo)準(zhǔn)診斷為SLE，伴有蛋白尿(＞ 500 mg / d)，尿中是否存在紅細(xì)胞或白細(xì)胞，以及腎臟活檢。根據(jù)國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)和腎臟病理學(xué)會(huì)(ISN / RPS)2003狼瘡性腎炎分類系統(tǒng)的分類提示LN[2]。腎臟TMA 被定義為小葉間動(dòng)脈，小動(dòng)脈和腎小球毛細(xì)血管病變，包括內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，內(nèi)腔狹窄或閉塞，以及通過(guò)光學(xué)顯微鏡觀察到血栓形成[3]。

LN 伴TMA 病因復(fù)雜，與免疫異常、細(xì)菌感染、藥物等多因素相關(guān)。LN 中腎微血管病變的發(fā)病機(jī)理尚未完全了解。動(dòng)物模型和人類狼瘡實(shí)驗(yàn)的結(jié)果提示免疫復(fù)合物通過(guò)經(jīng)典途徑介導(dǎo)的補(bǔ)體激活在狼瘡性腎炎組織損傷的發(fā)病機(jī)理中起關(guān)鍵作用[4,5]。多個(gè)研究[6-8]表明，在合并TMA 的狼瘡腎炎患者中，有超過(guò)半數(shù)的患者都存在補(bǔ)體過(guò)度激活的證據(jù)。

補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子H(CFH)是血清中濃度最高的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白之一，可以與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合并保護(hù)它們免受補(bǔ)體系統(tǒng)的攻擊。當(dāng)血清H 因子水平因異常(如機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的自身抗體)降低可能引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，隨后可引起血小板消耗，紅細(xì)胞損傷和最終形成TMA[9]。

另外，人血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)在TMA 的發(fā)病中起著也有著重要作用，主要參與血栓性血小板減少性紫癜(TTP)的發(fā)病過(guò)程。ADAMTS13 為vWF 的特異性水解酶，當(dāng)ADAMTS13 合成、分泌或活性異常，使ADAMTS13裂解vWF 多聚體的能力降低，血管內(nèi)皮受收到刺激時(shí)釋放大量的UL-vWF 多聚體，在微血管內(nèi)UL-vWF 多聚體可網(wǎng)羅血漿中的血小板而導(dǎo)致形成富含血小板的微血栓的形成[1]。

臨床上主要表現(xiàn)為貧血，血小板減少，神經(jīng)功能受損，發(fā)熱，腎臟受累為主要表現(xiàn)[10]，病理表現(xiàn)為：最常累及入球小動(dòng)脈、小葉間動(dòng)脈，也可累及血管極及附近的毛細(xì)血管袢。光鏡：急性期，血管腔內(nèi)、內(nèi)皮下及中膜可見(jiàn)嗜復(fù)紅的纖維素樣物質(zhì)聚集，伴內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、剝脫，有時(shí)出現(xiàn)紅細(xì)胞碎片或溶解的紅細(xì)胞，導(dǎo)致管腔狹窄或完全閉塞。慢性期，血管內(nèi)膜黏液性水腫，伴或不伴洋蔥皮樣血管內(nèi)膜纖維性增生。免疫熒光和電鏡缺少免疫復(fù)合物的沉積[11]。

病理檢查為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，輔以實(shí)驗(yàn)室及臨床表現(xiàn)即可明確診斷。治療：尚沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化狼瘡性腎炎合并TMA 的治療指南，目前的治療方案主要是基于腎小球的病理。改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南僅對(duì)涉及APS 腎病(APSN)和TTP 的TMA 病變提出建議，其中抗凝和血漿置換分別被建議[12]。靶向治療主要是在可能的發(fā)病機(jī)制上實(shí)施。

血栓性血小板減少性紫癜(TTP)及補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白基因突變引起的非典型溶血性尿毒癥綜合征(aHUS)治療首選血漿置換。血漿置換可去除多種血漿雜質(zhì)，如自身抗體、異常雜質(zhì)和循環(huán)蛋白結(jié)合毒性物質(zhì)。它還能夠給藥更高容量的血漿和替代缺乏或有缺陷的生物功能蛋白，如凝血因子和補(bǔ)體缺陷因子。Qiu-Yu Li 等人的回顧性研究中，主要分析了血漿置換術(shù)在LN 伴TMA 患者中的應(yīng)用，與僅接受常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑的患者(9 例臨床匹配患者)相比，接受額外血漿置換的患者(9 例患者)的緩解率明顯更高[13]。

考慮到補(bǔ)體系統(tǒng)在LN 血管損傷的發(fā)病機(jī)理中的重要作用，因此可能是潛在的治療靶點(diǎn)。Eculizumab(依庫(kù)珠單抗)是一種重組人源型單克隆抗體，可作為末端補(bǔ)體C5 抑制劑，從而防止膜攻擊復(fù)合物產(chǎn)生和釋放[14]。目前主要被批準(zhǔn)用于治療陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿(PNH)，非典型溶血性尿毒癥綜合征(aHUS)[15]。一項(xiàng)對(duì)20 例接受依庫(kù)珠單抗治療的SLE 和/或APS 治療的回顧性研究顯示，20 例患者均有明顯的血液學(xué)反應(yīng)，而85%的患者具有明顯的腎臟恢復(fù)。這提示，依庫(kù)珠單抗可能是對(duì)于存在TMA 的SLE 和/或APS 且對(duì)當(dāng)前免疫抑制療法無(wú)效的患者的潛在替代療法。

根據(jù)vWF-ADAMTS13 系統(tǒng)參與LN 腎微血管病變的發(fā)病機(jī)制，它也可能是潛在的治療目標(biāo)。Caplacizumab(卡普賽珠單抗)作為一種抗vWF 的免疫球蛋白片段，能夠靶向作用于vWF 的A1結(jié)構(gòu)域，防止其與血小板膜糖蛋白Ib(GPIb)的特異性結(jié)合[16]，從而減少血小板黏附和消耗，防止TMA 的發(fā)生。一項(xiàng)研究顯示，卡普賽珠單抗可以縮短血小板正?；瘯r(shí)間，從而延緩TTP 的發(fā)生[17]。最近已在歐盟批準(zhǔn)用于治療成人獲得性TTP(aTTP)[18]。

然而臨床上考慮到療效、價(jià)格、預(yù)后等綜合因素后，目前血漿置換+甲強(qiáng)龍沖擊＋環(huán)磷酰胺任是LN 伴TMA 患者主要的治療方案，而對(duì)于經(jīng)過(guò)血漿置換效果不佳患者的治療，使用Eculizumab、Caplacizumab 等分子靶向藥是一種新的選擇。