許凱強，邱國春，張菠，施權(quán)，王寓平，尚忠明

(西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院血管甲狀腺乳腺外科，四川 瀘州 646000)

0 引言

甲狀腺結(jié)節(jié)是普通外科常見的疾病，在一般人群中發(fā)病率高達76%[1]。根據(jù)既往的研究，大多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)是良性的[2]，但即使大多數(shù)為良性，患者仍經(jīng)常遭受不同困擾，例如吞咽困難、局部疼痛及由結(jié)節(jié)造成頸部腫塊引起的美容問題。特別是冷結(jié)節(jié)還會增加惡變的風險。目前，對于甲狀腺結(jié)節(jié)的標準治療方法仍為甲狀腺切除術(shù)，雖然能達到根治的目的，但它可能導致嚴重的并發(fā)癥，如喉返神經(jīng)和甲狀旁腺的損害，或美容問題，如永久性疤痕形成等。而且部分行全甲狀腺切除術(shù)的患者還可能會出現(xiàn)甲狀腺功能減退，需要終生服用左旋甲狀腺素治療，這不僅會造成經(jīng)濟損失，還會導致不良反應(yīng)[3,4]。此外，甲狀腺切除術(shù)對于手術(shù)風險高或年齡較大的患者可能不是一種選擇。雖然左旋甲狀腺素和放射性碘已被用作老年和高手術(shù)風險患者的非侵入性治療，但這些治療不能避免醫(yī)源性甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進的出現(xiàn)[5,6]。因此，臨床診療工作中，亟待需要一種新的治療技術(shù)來彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，以提高甲狀腺良性結(jié)節(jié)的治療效果。

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，超聲引導下的熱消融(射頻、微波)治療已成為良性甲狀腺結(jié)節(jié)的替代治療方法[7-9]。既往研究表明，熱消融對于甲狀腺良性結(jié)節(jié)的治療具有很好生活質(zhì)量和性價比[10]。然而，對于良性甲狀腺結(jié)節(jié)的治療，熱消融是否與常規(guī)甲狀腺切除術(shù)具有相當甚至優(yōu)于切除術(shù)的效果，至今仍不清楚。目前，對于熱消融和手術(shù)切除在甲狀腺良性結(jié)節(jié)治療中的有效性和安全性，還沒有進行過大樣本meta 分析比較。因此，考慮到缺乏證據(jù)，本meta 分析的目的是系統(tǒng)回顧已發(fā)表的文獻，評估TA 與SR 在BTN 中的有效性和安全性。研究結(jié)果可為臨床實踐提供參考。

1 方法

1.1 文獻檢索

通過計算機從Pubmed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)庫系統(tǒng)的檢索從建庫至2020 年07 月關(guān)于比較TA 和SR 治療BTN 患者的臨床對照研究。英文檢索詞包括：Thermal ablation， microwave， radiofrequency， benign thyroid nodules， surgical excision， thyroid；中文檢索詞包括：熱消融、微波、射頻、甲狀腺良性結(jié)節(jié)、手術(shù)切除、甲狀腺。

1.2 納入標準

①需要治療的甲狀腺結(jié)節(jié)疾病患者；②比較TA 與SR 治療BTN 已發(fā)表的回顧性或前瞻性對比研究；③至少報告下列結(jié)果之一且數(shù)據(jù)完整的研究：手術(shù)時間、術(shù)中出血量、住院時間、術(shù)后并發(fā)癥；④經(jīng)手術(shù)病理或細胞病理學確診為良性甲狀腺結(jié)節(jié)；⑤本研究無語言限制，且發(fā)表文獻限于核心期刊及以上級別。

1.3 排除標準

①沒有對比TA 與SR 治療BTN 的研究；②個案報道、摘要、會議報告或者實驗論文及重復性研究；③沒有全文，同時從摘要中不能提取有效數(shù)據(jù)的研究。

1.4 數(shù)據(jù)提取

2 位評研究者對文獻獨立進行檢索、資料提取并進行質(zhì)量評價，如遇到不一致的情況，則通過雙方討論或征求第3 位評價者的意見。數(shù)據(jù)不全時，盡可能通過與通信作者取得聯(lián)系獲得。對于沒有均值和標準差(SD)的定量數(shù)據(jù)，如果無法從作者處獲得缺失的信息，則采用基于中位數(shù)、范圍和樣本量的均值和標準差估算方法進行計算[11,12]。

1.5 質(zhì)量學評價

對RCT 研究的方法學質(zhì)量評估，采用Jadad 量表[13]進行評分，分數(shù)大于等于3 分表明該RCT 是相對高質(zhì)量的研究。對非RCT 研究的質(zhì)量評價均采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)進行評估，該量表已被廣泛用于非隨機研究的質(zhì)量學評價中[14]。該評估量表對納入研究的質(zhì)量評分，主要包括3 個方面：研究對象的選擇、研究群體的可比性及對結(jié)局的評估。該量表最高評分為9 分，如果分數(shù)大于5 分，表明該研究方法質(zhì)量較高。

1.6 統(tǒng)計分析

為檢測不同研究設(shè)計結(jié)果的一致性與潛在的偏倚，根據(jù)消融類型分組( 微波和射頻)進行總體分析和兩個亞組分析(微波meta 分析和射頻meta 分析)。所有分析都采用Revman 5.1 軟件進行數(shù)據(jù)合并及處理。對研究中的連續(xù)性變量及二分類變量分別采用均數(shù)差(mean difference，MD)及率差(odds ratio ，OR)為效應(yīng)指標計算它們的合并值及95%CI，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。并用Mantel-Haenszel 檢驗法對研究進行異質(zhì)性檢驗，以I2表示各研究之間的異質(zhì)性。若I2≤ 50.0%，表明各研究結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義(P ≥ 0.1)，則采用固定效應(yīng)模型；若I2＞50.0%，表明有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＜0.1)，則采用隨機效應(yīng)模型分析；明顯的臨床異質(zhì)性采用敏感性分析方法處理。如果納入研究數(shù)量超過10 篇則通過漏斗圖來判別可能的發(fā)表偏倚[15]。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果、納入研究特征及質(zhì)量學評價

通過系統(tǒng)的檢索，共找到1816 篇文獻；去除重復性研究文獻892 篇。對剩下的924 篇文獻進行全文閱讀后，排除911 篇個案報道、非對照研究文獻或普通期刊。最后，本Meta 分析共納入13 項研究[16-28]，其中RCT 1 篇[16]，回顧性隊列研究12篇[3,17-27]，共包括2688 例患者。文獻篩選流程詳見圖1。納入研究基本特征及質(zhì)量學評分見表1?？偟膩碚f，納入的研究顯示出中等到高的方法學質(zhì)量。因此，納入研究都為高質(zhì)量研究。

圖1 納入文獻篩選流程圖

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 手術(shù)時間的比較

8 篇研究報道了手術(shù)時間[3，16-18，23-26]。異質(zhì)性檢驗提示各研究間存在異質(zhì)性(I2=98%，P＜0.01)，選用隨機效應(yīng)模型進行合并，總體分析結(jié)果顯示：TA 組手術(shù)時間明顯短于SR 組，差異結(jié)果有統(tǒng)計學意義[MD=-50.81，95% CI，-59.08—-42.53，P＜0.01]。亞組分析結(jié)果顯示：較手術(shù)切除相比，微波[MD=-53.34， 95% CI，-67.71—-38.98，P＜0.01]和射頻[MD=-44.87，95% CI， -45.97—-43.77，P＜0.01]組手術(shù)時間均明顯縮短，差異結(jié)果有統(tǒng)計學意義，如圖2。

表1 納入研究基本特征及質(zhì)量學評分

圖2 手術(shù)時間比較的森林圖

圖3 術(shù)中出血量比較的森林圖

圖4 住院時間比較的森林圖

2.2.2 術(shù)中出血量的比較

5 篇 研 究 報 道 了 手 術(shù) 時 間[3，17-18，24，26]。異 質(zhì) 性 檢 驗 提示各研究間存在異質(zhì)性(I2=95%，P＜0.01)，選用隨機效應(yīng)模型進行合并，總體分析結(jié)果顯示：TA 組的術(shù)中出血量明顯少于SR 組，差異結(jié)果有統(tǒng)計學意義[MD=-18.82，95% CI， -20.94—-16.71，P＜0.01]。亞組分析結(jié)果顯示：與手術(shù)切除相 比，微 波[MD=-17.05，95% CI，-18.35—-15.74，P＜0.01]和射頻[MD=-21.60，95% CI，-26.77—-16.42，P＜0.01]組術(shù)中出血量均明顯減少，差異結(jié)果有統(tǒng)計學意義，如圖3。

2.2.3 住院時間的比較

8 篇研究報道了兩組住院時間[3，16-19，21，24，26]。異質(zhì)性檢驗提示各研究間存在異質(zhì)性(I2=98%，P＜0.01)，選用隨機效應(yīng)模型進行合并，總體分析結(jié)果顯示：TA 組的住院時間明顯短于SR 組，差異結(jié)果有統(tǒng)計學意義[MD=-3.76，95% CI，-4.42—-3.10，P＜0.01]。亞組分析結(jié)果顯示：微波[MD=-3.94，95% CI，-4.83—-3.05， P＜0.01]和射頻[MD=-3.54，95% CI，-4.44—-2.63，P＜0.01]組住院時間均明顯短于手術(shù)切除組，差異結(jié)果有統(tǒng)計學意義，如圖4。

2.2.4 術(shù)后并發(fā)癥的比較

8 篇 研 究 報 道 了 術(shù) 后 總 體 并 發(fā) 癥[3，16-18，20-22，26]。異 質(zhì) 性檢驗提示各研究間不存在明顯異質(zhì)性(I2=46%，P＜0.01)，選用固定效應(yīng)模型進行合并，總體分析結(jié)果顯示：TA 組的術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率明顯少于SR 組，差異結(jié)果有統(tǒng)計學意義[OR=0.19，95% CI，0.15—0.24，P＜0.01]。亞組分析結(jié)果顯示：較手術(shù)切除相比，微波[OR=0.25，95% CI，0.13—0.49，P＜0.01]和射頻[OR=0.18，95% CI，0.13—0.23，P＜0.01]組術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率均明顯較少，差異結(jié)果有統(tǒng)計學意義，如圖5。

圖5 術(shù)后總體并發(fā)癥比較的森林圖

圖6 術(shù)后聲音嘶啞比較的森林圖

7 篇研究報道了術(shù) 后聲音嘶啞發(fā)生率[16-17，19-21，25，27]。異質(zhì)性檢驗提示各研究間不存在明顯異質(zhì)性(I2=33%，P=0.17)，選用固定效應(yīng)模型進行合并，總體分析結(jié)果顯示：TA 組的術(shù)后聲音嘶發(fā)生率明顯少于SR 組，差異結(jié)果有統(tǒng)計學意義[OR=0.41，95% CI，0.20—0.84，P＜0.05]。亞組分析結(jié)果顯示：較手術(shù)切除相比，微波[OR=0.16，95% CI，0.06—0.48，P＜0.01]組術(shù)后聲音嘶啞發(fā)生率明顯較少，差異結(jié)果有統(tǒng)計學意義，而射頻組兩組比較無統(tǒng)計學意義，如圖6。

3 篇研究報道了術(shù)后頸部血腫發(fā)生率[17,19,21]。異質(zhì)性檢驗提示各研究間不存在明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.79)，選用固定效應(yīng)模型進行合并，總體分析結(jié)果顯示：TA 組的術(shù)后頸部血腫發(fā)生率明顯少于SR 組，差異結(jié)果有統(tǒng)計學意義[OR=0.41，95% CI，0.20—0.84，P＜0.05]，如圖7。

3 篇研究報道了術(shù)后喉返神經(jīng)損傷發(fā)生率[17,18,24]。異質(zhì)性檢驗提示各研究間不存在明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.49)，選用固定效應(yīng)模型進行合并，總體分析結(jié)果顯示：對于術(shù)后喉返神經(jīng)損傷發(fā)生率，兩組比較差異結(jié)果無統(tǒng)計學意義[OR=0.26，95% CI，0.18—0.39，P＜0.01]，如圖8。

5 篇研究報道了術(shù)后甲減發(fā)生率[17-18,21-22,24]。異質(zhì)性檢驗提示各研究間存在明顯異質(zhì)性(I2=72%，P=0.006)，選用隨機效應(yīng)模型進行合并，總體分析結(jié)果顯示：對于術(shù)后甲減發(fā)生率，兩組比較差異結(jié)果無統(tǒng)計學意義[OR=0.15，95% CI，0.02—1.02，P=0.05]，如圖9。

6 篇研究報道了術(shù)后頸部疼痛發(fā)生率[16-18，20，22，24]。異質(zhì)性檢驗提示各研究間存在明顯異質(zhì)性(I2=89%，P＜0.01)，選用隨機效應(yīng)模型進行合并，總體分析結(jié)果顯示：TA 組的術(shù)后頸部疼痛發(fā)生率明顯少于SR 組，差異結(jié)果有統(tǒng)計學意義[OR=0.08，95% CI，0.02—0.34，P＜0.05]。亞 組 分 析 結(jié) 果 顯 示：較 手 術(shù)切 除 相 比，微 波[OR=0.06，95% CI，0.00—0.78，P＜0.05] 和 射頻[OR=0.09，95% CI，0.01—0.87，P＜0.05]組術(shù)后竟不知道疼痛發(fā)生率均明顯較少，差異結(jié)果有統(tǒng)計學意義，如圖10。

2.2.5 術(shù)后敏感性分析和發(fā)表偏倚評估

異質(zhì)性檢驗分析結(jié)果提示在手術(shù)時間、術(shù)中出血、住院時間、術(shù)后甲減及頸部疼痛發(fā)生率比較上，各研究間存在明顯異質(zhì)性，采用逐一排除單項研究的方法對結(jié)局指標進行敏感性分析。敏感性分析結(jié)果表明，在分析中，所考慮的任何參數(shù)或異質(zhì)性水平的OR 或MD 的方向或統(tǒng)計意義均無變化。

對術(shù)后總體并發(fā)癥進行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖中8個點在漏斗圖兩側(cè)分布不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，如圖11。

圖7 術(shù)后頸部血腫比較的森林圖

圖8 術(shù)后喉返神經(jīng)損傷比較的森林圖

圖9 術(shù)后甲減比較的森林圖

圖10 術(shù)后頸部疼痛比較的森林圖

圖11 基于術(shù)后并發(fā)癥的漏斗圖

3 討論

該研究通過對2688 例患者進行系統(tǒng)回顧和meta 分析，比較熱消融和常規(guī)甲狀腺切除術(shù)治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)的效果和安全性，為臨床實踐提供了強有力的證據(jù)。本研究表明，與常規(guī)甲狀腺切除術(shù)相比，超聲引導下的熱消融術(shù)對良性甲狀腺結(jié)節(jié)的治療是有幫助的，主要體現(xiàn)在安全性、縮短住院時間等方面。

需要治療的良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者的標準療法是常規(guī)甲狀腺切除術(shù)，但它并不總是最好的選擇。既往研究表明這種方法可能導致嚴重并發(fā)癥、美容問題及長時間住院和其他問題[28-30]。在甲狀腺良性疾病的治療過程中，患者是否應(yīng)該必須經(jīng)歷這些問題，目前仍存在爭議[31]。此外，一些患者由健康狀況不佳或者高齡，不適合做甲狀腺切除術(shù)。超聲引導下的熱消融可能是一種極具潛力的替代治療方法。雖然熱消融治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)的療效已得到證實[32-33]，然而熱消融是否相當于甚至優(yōu)于常規(guī)甲狀腺切除術(shù)，目前仍不清楚。據(jù)我們所知，超聲引導下的熱消融與常規(guī)甲狀腺切除術(shù)對于良性甲狀腺結(jié)節(jié)在治療的安全性和有效性方面的差異，目前還沒有系統(tǒng)的綜述或meta 分析。因此，本研究的目的是采用系統(tǒng)評價的方法，綜合各中心臨床研究，分析評估熱消融術(shù)在良性甲狀腺結(jié)節(jié)治療上的效果及安全性。

本meta 分析結(jié)果顯示，熱消融術(shù)患者手術(shù)時間、術(shù)中出血量、住院時間及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率指標均明顯優(yōu)于手術(shù)切除組；主要是因熱消融術(shù)組操作簡短，無需開關(guān)切口，創(chuàng)傷小，因此手術(shù)時間短、術(shù)中出血量少，住院時間也相應(yīng)縮短。同時患者的術(shù)后并發(fā)癥也較少，主要體現(xiàn)在較少的聲音嘶啞、頸部血腫、頸部疼痛發(fā)生率上，而對于其他并發(fā)癥的發(fā)生情況，未來還需要多中心，大樣本隨機對照研究來加以驗證。

雖然熱消融在很多方面優(yōu)于常規(guī)甲狀腺切除術(shù)，但需要注意的是，熱消融前的病理結(jié)果是通過細針穿刺(FNA)或芯針活檢(CNB)獲得的，可能會產(chǎn)生假陰性或假陽性結(jié)果。因此在實時熱消融治療時應(yīng)被至少兩種FNAs 或CNBs 確認為良性時，才應(yīng)該進行熱消融治療。此外，對于一些位于胸骨后的良性甲狀腺結(jié)節(jié)，熱消融的效果往往不理想，應(yīng)該首選常規(guī)甲狀腺切除術(shù)[34]。因此，在進行熱消融治療時，應(yīng)進行全面的術(shù)前評估，包括可靠的術(shù)前診斷和熱消融的可行性評估只有當這兩個條件同時滿足時，熱燒蝕才是治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)的首選。

本研究也存在以下局限性：①該只檢索了公開發(fā)表的中英文文獻，一些以非中英文發(fā)表的文獻未被納入，可能會削弱結(jié)果的穩(wěn)定性；②在手術(shù)時間、術(shù)中出血、住院時間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率分析中發(fā)現(xiàn)了納入研究的異質(zhì)性，因此使用了隨機效應(yīng)模型，這可能削弱結(jié)果的證據(jù)；③分析結(jié)果可能會受小樣本量研究的影響；④漏斗圖結(jié)果提示可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，當前證據(jù)顯示，在甲狀腺良性結(jié)節(jié)的治療中，熱消融術(shù)的有效性和安全性優(yōu)于手術(shù)切除，未來還需要多中心大樣本隨機對照試驗來予以驗證。