楊文蕊 ，陳紅日 ，李青潤 ，楊黎 ，張洪英

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，在老年人中的患病率高達4%[1]。PD的特征性表現(xiàn)是各種運動功能障礙，如運動遲緩、僵硬、步態(tài)凍結(jié)、靜息性震顫和姿勢反射障礙，以及非運動癥狀，如抑郁焦慮、疲勞、認(rèn)知能力減退和睡眠障礙[2]。黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性導(dǎo)致基底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路中斷，是PD典型的運動體征和癥狀的基礎(chǔ)。PD確診后，隨著病情的發(fā)展，PD患者的認(rèn)知功能常會隨著時間的推移而不斷惡化[3]，嚴(yán)重影響患者的日常生活及預(yù)后[4]。

目前，診斷和預(yù)測PD并發(fā)癥是PD研究的主要目標(biāo)之一。在這一框架下，功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)等神經(jīng)成像技術(shù)為PD的病理生理機制提供了一些解釋，并為后續(xù)治療提供了可靠建議。近年來fMRI發(fā)展迅速，已應(yīng)用于多個神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究，尤其以血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent，BOLD)為基礎(chǔ)的靜息態(tài)fMRI(resting-state fMRI，rs-fMRI)成為研究熱點[5]。Rs-fMRI是一項探究全腦功能改變的成像技術(shù)[6]。與任務(wù)態(tài)相比，靜息態(tài)成像避免了許多不穩(wěn)定因素所致的實驗誤差，具有更強的可操作性、可重復(fù)性，并且數(shù)據(jù)在采集時不需要設(shè)計特定的任務(wù)，所以被廣泛用于神經(jīng)科學(xué)和臨床的腦功能研究中[7]。目前靜息態(tài)數(shù)據(jù)的后處理方式有很多，主要分為局部區(qū)域性方法和整合性方法兩部分。局部區(qū)域性方法主要是研究單個BOLD信號、單個神經(jīng)元自發(fā)活動的變化特點，如：局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuations，ALFF)、度中心性(degree centrality，DC)等；而整合性方法則是從不同腦區(qū)之間的功能連接及相互作用的角度來分析其信號變化的特點，如功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)、格蘭杰因果分析(Granger causality analysis，GCA)、獨立成分分析(independent component analysis，ICA)、圖論分析(graph-analysis)等。

以前的研究發(fā)現(xiàn)輔助運動區(qū)(supplementary motor area，SMA)在復(fù)雜的運動準(zhǔn)備和控制中發(fā)揮著重要作用[8]。有關(guān)PD的rs-fMRI研究普遍支持Chaudhuri和Behan的假說，并認(rèn)為SMA是改變認(rèn)知的關(guān)鍵樞紐[9]。SMA在功能上分為兩個亞區(qū)：吻部或SMA前部分(pre-SMA)，連接到前額葉皮質(zhì)，沒有直接投射到脊髓，通常參與早期的運動準(zhǔn)備，特別是涉及高級運動的控制，如運動編程；尾部或SMA本身(SMA-pro)，連接初級運動皮質(zhì)和脊髓，主要參與運動執(zhí)行[10]。到目前為止，還沒有關(guān)于PD或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)SMA的總結(jié)性研究。因此，在這篇綜述中，筆者試圖總結(jié)PD有關(guān)SMA區(qū)的腦功能研究，同時還討論了將這些研究的生物標(biāo)記物納入未來臨床試驗以跟蹤治療反應(yīng)和預(yù)測并發(fā)癥的前景。

1 檢索策略

對2021年4月之前在PubMed上發(fā)表的文章進行了檢索。“帕金森病”“靜息態(tài)功能磁共振成像”“輔助運動區(qū)”及“感覺運動區(qū)”相互對照。兩人對結(jié)果進行了評估，排除了重復(fù)的和根據(jù)標(biāo)題及摘要篩選而被判定為無關(guān)的文章，并對所選定的研究進行質(zhì)量檢查。

2 PD患者SMA區(qū)rs-fMRI腦網(wǎng)絡(luò)研究

2.1 運動相關(guān)癥狀

“帕金森病”“靜息態(tài)功能磁共振成像”“輔助運動區(qū)”及“感覺運動區(qū)”等檢索詞最相關(guān)的運動癥狀的文章最終總結(jié)在表1[11-24]中。

表1 運動相關(guān)癥狀的研究摘要Tab.1 Summary of research on motor-related symptoms

利用rs-fMRI，在PD患者中持續(xù)檢測到皮質(zhì)-紋狀體和中腦邊緣-紋狀體環(huán)路功能連接的改變[25]，為理解PD的病理生理學(xué)機制提供了貢獻。在大腦皮層水平上，有研究發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，不同疾病階段的PD患者的SMA內(nèi)的功能連接性一直較低[26]。PD患者的特征性運動障礙之一是啟動運動困難。在執(zhí)行運動啟動任務(wù)時，PD患者的SMA激活減少[27]。PD患者基底神經(jīng)節(jié)和SMA之間的功能連接在進行自我啟動運動時被削弱。給予左旋多巴可以相對正常化SMA的功能障礙[28]，并且SMA區(qū)活性的增加與運動能力的改善高度相關(guān)，SMA的功能障礙被認(rèn)為是導(dǎo)致PD患者運動障礙的重要原因[29]。雖然連通性降低可能直接導(dǎo)致神經(jīng)功能喪失，但是，連通性增強也有病理意義。其一，連通性增加可能是一種補償，表示著網(wǎng)絡(luò)對局部神經(jīng)元損傷的補償反應(yīng)，從而允許維持相同的整體表現(xiàn)。其二，我們所看到的“超連接”可能會因為網(wǎng)絡(luò)的缺失而突顯出在不同狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的動態(tài)屬性(即，從“超連接”狀態(tài)到“次連接”狀態(tài))。

2.2 非運動相關(guān)癥狀

除運動功能障礙外，冷漠抑郁、疲勞及認(rèn)知障礙等非運動癥狀也是影響PD患者生活質(zhì)量的重要因素，PD患者非運動癥狀的相關(guān)研究總結(jié)在表2[30-36]中。事實上，fMRI以ALFF為指標(biāo)，已經(jīng)觀察到PD患者冷漠的嚴(yán)重程度與左側(cè)SMA和右側(cè)額葉皮質(zhì)的連通性相關(guān)[30]。PD患者的抑郁可以被認(rèn)為是情緒處理及認(rèn)知功能的障礙。Liao等[32]發(fā)現(xiàn)PD患者抑郁的發(fā)生與額中回和對側(cè)SMA的連接功能障礙有關(guān)，可作為PD患者抑郁的神經(jīng)影像診斷指標(biāo)。Rs-fMRI和腦磁圖研究已經(jīng)證明PD患者[37]和健康志愿者[38]疲勞的形成均與左側(cè)中央后回功能障礙有關(guān)。在此基礎(chǔ)上，左側(cè)中央后回和左側(cè)pre-SMA之間功能連接的增強可能是軀體感覺系統(tǒng)到高階運動系統(tǒng)信號衰減較差的原因。這使得感覺與進一步的行動很難相對應(yīng)，從而促使臨床上產(chǎn)生顯著的疲勞癥狀。最近的研究發(fā)現(xiàn)SMA的兩個解剖功能分區(qū)都參與了疲勞的形成[34]。這些推論與疲勞的主要病理生理學(xué)模型[35]是一致的，為PD疲勞的機制提供了新的見解，并為SMA作為治療靶點提供了可靠依據(jù)。

表2 非運動相關(guān)癥狀的研究摘要Tab.2 Summary of research on non-motor-related symptoms

PD患者的認(rèn)知癥狀譜是不同的，從輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)到癡呆癥。有研究表明中，存活20年以上的患者中有83%患有癡呆癥[39]。PD患者的認(rèn)知功能損害主要表現(xiàn)在視空間、注意力、執(zhí)行功能、記憶力方面，但這些臨床表現(xiàn)并無診斷特異性。目前關(guān)于PD認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機制尚不明確，早期發(fā)現(xiàn)、適時干預(yù)有助于改善PD患者的生活質(zhì)量。在最近的一項研究中，將PD患者與健康對照組進行了比較，PD患者被分成患有和不患有輕度認(rèn)知障礙的兩組，對動態(tài)連通性數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)了兩種交替的狀態(tài)，一種是低連通性，另一種是超連通性。研究發(fā)現(xiàn)，PD-MCI患者在低連通性狀態(tài)下表現(xiàn)出更多的狀態(tài)轉(zhuǎn)換和更少的停留時間[40]，這些研究同rs-fMRI一致，表明伴有認(rèn)知障礙的帕金森患者腦功能網(wǎng)絡(luò)發(fā)生了變化。

3 聯(lián)合研究及應(yīng)用前景

PD被認(rèn)為是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，可能有幾種不同的亞型，并隨著時間的推移而發(fā)生變化，并且它們表現(xiàn)出不同的認(rèn)知特征和不同程度的認(rèn)知惡化。這使得確定有認(rèn)知障礙的PD患者功能連接的模式變得更為復(fù)雜[41]。因此，縱向隊列研究中的深層表型，將fMRI與其他生物標(biāo)記物(如結(jié)構(gòu)成像、臨床特征以和腦脊液生物標(biāo)記物及遺傳)相結(jié)合，將有助于進一步確定疾病各種表型背后的特定成像特點。許多結(jié)合多模式神經(jīng)成像技術(shù)進行多變量分析的研究支持這一觀點，即PD是由影響幾個網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)播散性病理生理變化引起的，這些網(wǎng)絡(luò)與PD的認(rèn)知缺陷相關(guān)[42]。此外，Long等[43]開發(fā)了一種方法，基于結(jié)構(gòu)和fMRI特征的組合，以86.96%的準(zhǔn)確性區(qū)分PD患者和HC患者。這些研究結(jié)果支持了fMRI作為PD生物標(biāo)志物的前景。

實時fMRI神經(jīng)反饋(fMRI-NF)是目前正在探索的一種非侵入性的技術(shù)，用于改善PD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的運動康復(fù)效果[44]。一個可能的靶區(qū)可能是M1，它在基于腦刺激的患者康復(fù)中已經(jīng)得到了深入的研究[45]。Hanakawa等[46]通過任務(wù)之間的比較發(fā)現(xiàn)，相關(guān)的運動網(wǎng)絡(luò)在很大程度上是重疊的，但對運動執(zhí)行更敏感的體素位于SMA和中央前回內(nèi)更靠前的位置。所以SMA可能是更合適的fMRI-NF靶區(qū)，因為它們在運動想象中起著更積極的作用，對fMRI-NF具有重要意義。

4 小結(jié)及展望

總體而言，大量文獻表明相對于對照組，PD患者SMA區(qū)rs-fMRI指標(biāo)發(fā)生了變化，并且被認(rèn)為是追蹤PD相關(guān)神經(jīng)退變途徑的早期標(biāo)志。此外，一些比較不同PD分期和應(yīng)用縱向設(shè)計的研究顯示，在整個疾病發(fā)展過程中可能出現(xiàn)潛在的代償效應(yīng)和與治療相關(guān)的變化。然而，克服各研究之間的一些不一致，開發(fā)高度可重復(fù)和臨床實用的PD患者rs-fMRI成像SMA區(qū)的生物標(biāo)志物，仍待進一步研究。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。