張曉蒙，蘇秦，李琳琳，莊蒙麗，朝魯門其其格

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)是指免疫系統(tǒng)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生異常免疫反應(yīng)造成的炎癥疾病，病程長、易復(fù)發(fā)，部分患兒可出現(xiàn)嚴(yán)重殘疾甚至死亡[1]。早期進(jìn)行診斷和及早干預(yù)治療能有效改善預(yù)后，而AE臨床表現(xiàn)與病毒性腦炎(viral encephalitis，VE)較為相似，僅憑首發(fā)癥狀很難鑒別[2]?？股窠?jīng)元抗體檢測是目前診斷AE的有效方法，但并非所有醫(yī)院都能進(jìn)行類似抗體檢測，且抗體檢測時間較長，等待檢測結(jié)果過程容易造成診斷延誤和出現(xiàn)病情變化。MRI是臨床常見的輔助檢測手段，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療過程，但AE的常規(guī)MRI表現(xiàn)缺乏臨床特異性[3]。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)相對常規(guī)MRI能從組織水腫、血流灌注、代謝等多方面探索疾病發(fā)病機(jī)制和病理特點[4]，可為疾病診斷提供新的途徑。目前臨床上關(guān)于fMRI對AE早期診斷研究較少，本研究以我院收治的50例AE患兒和80例VE患兒為研究對象，探究fMRI對AE的鑒別診斷價值和對患兒預(yù)后的評估價值，以期為臨床AE診療提供一定參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年1月至2019年5月在內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的50例AE患兒和80例VE患兒，并分別作為AE組和VE組。AE患兒納入標(biāo)準(zhǔn)，參考《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[5]：(1)亞急性起病，病程＜3個月，出現(xiàn)意識水平降低、嗜睡等精神癥狀；(2)新發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性病變，MRI提示一側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)T2加權(quán)，磁共振液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LIAR)異常信號；(3)腦脊液白細(xì)胞計數(shù)增加或顳葉病理放電；(4)腦脊液和血清中相關(guān)抗體陽性。VE患兒納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、惡心等類似病毒感染引發(fā)腦實質(zhì)損傷癥狀，腦脊液炎癥并排除細(xì)菌和真菌感染，血清病毒相關(guān)抗體水平異常升高；(2)腦電圖可見擴(kuò)散性異常改變；(3)MRI可見多發(fā)、單發(fā)病灶，無明顯占位；(4)抗病毒和激素治療后好轉(zhuǎn)。兩組患兒均為10 d至7歲，排除其他病因，排除病灶位于幕下、存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史、MRI檢查前接受過激素治療、影像學(xué)資料不完整者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過(批準(zhǔn)文號：2020LCSY072)，免除受試者知請同意。

1.2 影像學(xué)檢查

在患兒治療前進(jìn)行影像學(xué)檢測，包括MRI平掃，磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、動脈自旋標(biāo)記灌注成像(arterial spin label，ASL)和波譜分析(1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)成像掃描，檢測前均需水合氯醛灌腸鎮(zhèn)靜。采用3.0 T MRI超導(dǎo)型全身磁共振掃描儀(美國GE公司MR Discovery 750型)和頭頸聯(lián)合NV線圈8通道進(jìn)行操作，所有患者在平掃后于肘靜脈推注對比劑0.1 mmol/kg Gd-DTPA(德國拜耳)，注射速度約5 mL/s。其中T2WI序列掃描參數(shù)：TR 2860 ms，TE 120 ms，ETL 12 ms，層厚 4 mm，間距 2 mm，矩陣 320×224，激勵次數(shù)1次；T1WI序列掃描參數(shù)：TR 1500 ms，TE 24 ms，ETL 10 ms，層厚4 mm，間距2 mm，矩陣384×192，激勵次數(shù)1次；FLAIR序列掃描參數(shù)：TR 8000 ms，TE 120 ms，層厚5 mm，間距 2 mm，TI 2000 ms，矩陣128×93，激勵次數(shù)1次；DWI掃描參數(shù)：TR 5000 ms，TE 99 ms，層厚 5 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣128×128，b=0.800 s/mm2，激勵次數(shù)1次；ASL掃描參數(shù)：TR 3500 ms，TE 99.1 ms，層厚 6 mm，間距 1 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣 416×224，F(xiàn)A為 90°，PLD為 1.5 s，激勵次數(shù)2次；1H-MRS掃描參數(shù)：2D-CSI PERSS：TR 150 ms，TE 144 ms，層厚10 mm，F(xiàn)OV 20 cm×18.5 cm，VOI 100 mm×100 mm，激勵次數(shù)4次。

1.3 圖像處理

采用GE ADW 4.7工作站中軟件將獲取的原始圖像分別進(jìn)行處理，DWI：采用Func Tool軟件對原始DWI圖像處理后得到表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)圖像，結(jié)合T2高信號選擇病變最明顯的感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，每個感興趣區(qū)選取相應(yīng)面積ROI進(jìn)行ADC測量(通過圓形定面積ROI點畫的方式，ROI面積為16 mm2)。同時選擇對側(cè)正常腦區(qū)(盡量選擇對稱部位腦組織)相同面積區(qū)域測定ADC值，并計算相對表觀擴(kuò)散系數(shù)(relative apparent diffusion coefficient，rADC)值=病灶區(qū)ADC值/正常區(qū)ADC值。局部腦血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)：采用Func Tool軟件對原始ASL圖像處理后得到腦血流圖，選取病灶最大徑面測定病灶區(qū)(作為ROI)和對側(cè)正常腦區(qū)測定rCBF，其中ROI面積與ADC圖像一致，每例患者測量3次并取平均值，計算相對局部腦血流量(relative regional cerebral blood flow，rrCBF)=病灶區(qū)rCBF值/正常區(qū)rCBF值。1H-MRS：結(jié)合T2高信號選擇ROI(每例患者測量3次并取平均值)，其中ROI面積與ADC圖像一致，盡可能避開出血、鈣化和壞死區(qū)域，觀察3.2 ppm附近膽堿(choline，Cho)、2.01 ppm附近N-乙酰天冬氨酸(N-Acetyl-L-aspartic acid，NAA)、3.03 ppm 附近肌酸(creatine，Cr)等各標(biāo)記物及CHo/NAA、Cho/Cr、NAA/Cr波峰下面積，計算標(biāo)記物面積的相對比值。ROI由我院2名5年以上經(jīng)驗的影像科醫(yī)師各自勾畫，并測量3次取均值，然后以2名醫(yī)師所測的結(jié)果平均值作為最終結(jié)果。出院后隨訪1年，以改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)＞3分作為預(yù)后不良，分析不同預(yù)后患兒fMRI參數(shù)差異。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件包統(tǒng)計數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料以(±s)表示，計數(shù)資料以百分率(%)表示，組間比較分別采用獨立樣本t、χ2檢驗；建立ROC曲線分析fMRI各項參數(shù)對AE和AE患兒預(yù)后的診斷價值。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組MRI平掃、DWI檢查結(jié)果

AE組，男32例，女18例，年齡(1.25±0.74)歲；VE組，男49例，女31例，年齡(1.32±0.69)歲，兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。MRI平掃檢查結(jié)果顯示，20例AE患兒有12例病灶分布在顳葉、海馬，5例累及額葉內(nèi)側(cè)回，島葉及扣帶回，不同程度累及腦白質(zhì)或腦灰質(zhì)，以腦灰質(zhì)為主，病灶多發(fā)于中線大致對稱，病灶區(qū)可見T1等信號或稍高信號，T2稍高或高信號。VE患兒病灶分布于皮層下、皮層、側(cè)腦室周圍白質(zhì)，多累及顳葉，病灶區(qū)T1稍高或高信號、T2稍高或高信號(圖1，2)。

圖1 男，3歲，自身免疫性腦炎(AE)患兒，病程4 d。A：雙側(cè)島葉、顳葉、左側(cè)扣帶回片狀T1WI稍高信號(箭)；B：T2WI呈稍高信號，左側(cè)顳葉顯著(箭)；C：DWI呈明顯高信號，考慮炎性病變(箭) 圖2 男，3歲，病毒性腦炎(VE)患兒，病程4 d。A：雙側(cè)顳葉、額葉、扣帶回T1WI稍高信號；B：T2WI高信號，左側(cè)顳葉為主；C：DWI呈明顯高信號，考慮炎性病變(箭)

2.2 兩組DWI參數(shù)比較

病灶區(qū)ADC值A(chǔ)E組較正常區(qū)高、VE組較正常區(qū)低，AE組病灶區(qū)ADC值、rADC值均高于VE組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05；表1)。

表1 兩組擴(kuò)散加權(quán)成像參數(shù)比較(×10-3mm2/s，±s)

表1 兩組擴(kuò)散加權(quán)成像參數(shù)比較(×10-3mm2/s，±s)

注：AE：自身免疫性腦炎；VE：病毒性腦炎。ADC：表觀擴(kuò)散系數(shù)；rADC：相對表觀擴(kuò)散系數(shù)。

組別AE組VE組t值P值例數(shù)50 80——病灶區(qū)ADC 1.23±0.30 0.43±0.12 17.979＜0.001正常區(qū)ADC 0.87±0.07 0.85±0.06 1.733 0.086 rADC 1.44±0.27 0.49±0.10 29.407＜0.001

2.3 兩組ASL參數(shù)比較

病灶區(qū)rCBF值A(chǔ)E組高于正常區(qū)，VE組也高于正常區(qū)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，AE組病灶區(qū)rCBF、rrCBF低于VE組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05；表2)。

表2 兩組動脈自旋標(biāo)記灌注成像參數(shù)比較[mL/(100 g·min)，±s]

表2 兩組動脈自旋標(biāo)記灌注成像參數(shù)比較[mL/(100 g·min)，±s]

注：AE：自身免疫性腦炎；VE：病毒性腦炎；rCBF：局部腦血流量；rrCBF：相對局部腦血流量。

組別AE組VE組t值P值例數(shù)50 80——病灶區(qū)rCBF 99.62±11.26 120.56±18.54 8.011＜0.001正常區(qū)rCBF 55.46±4.74 53.65±8.51 1.375 0.172 rrCBF 1.88±0.23 2.16±0.41 4.982＜0.001

2.4 兩組1H-MRS參數(shù)比較

與正常區(qū)比較，AE組病灶區(qū)NAA/Cr降低、Cho/Cr、Cho/NAA無明顯變化，VE組病灶區(qū)Cho/Cr升高、NAA/Cr降低、Cho/NAA升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，且AE組病灶區(qū)Cho/NAA、Cho/Cr低于VE組，NAA/Cr高于VE組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05；表3)。

表3 兩組1H-MRS參數(shù)比較(±s)

表3 兩組1H-MRS參數(shù)比較(±s)

注：a：與同組正常區(qū)比較，P＜0.05；b：與VE組比較，P＜0.05。AE：自身免疫性腦炎；VE：病毒性腦炎；Cho：膽堿；NAA：N-乙酰天冬氨酸；Cr：肌酸。

組別AE組(50例)病灶區(qū)正常區(qū)VE組(80例)病灶區(qū)正常區(qū)Cho/NAA 0.84±0.18ab 0.78±0.14 1.53±0.22a 0.82±0.17 Cho/Cr 1.25±0.20ab 1.12±0.13 1.56±0.27a 1.14±0.10 NAA/Cr 1.30±0.19ab 1.48±0.27 1.16±0.11a 1.36±0.22

2.5 rADC、rrCBF、NAA/Cr對AE的診斷價值

rADC、rrCBF、NAA/Cr診斷AE的AUC分別為0.845、0.790、0.868，敏感度、特異度見表4和圖3、4。

圖3 局部腦血流量、相對局部腦血流量、N-乙酰天冬氨酸/肌酸診斷自身免疫性腦炎的ROC曲線圖4 相對表觀擴(kuò)散系數(shù)、相對局部腦血流量、N-乙酰天冬氨酸/肌酸診斷自身免疫性腦炎預(yù)后不良的ROC曲線

表4 rADC、rrCBF、NAA/Cr對AE的診斷價值

2.6 不同預(yù)后AE患兒病灶區(qū)fMRI參數(shù)比較

兩組患兒均進(jìn)行對癥治療，預(yù)后不良患兒rADC、rrCBF高于預(yù)后良好患兒，NAA/Cr低于預(yù)后良好患兒，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 不同預(yù)后AE患兒病灶區(qū)功能MRI參數(shù)比較(±s)

表5 不同預(yù)后AE患兒病灶區(qū)功能MRI參數(shù)比較(±s)

注：AE：自身免疫性腦炎；rCBF：局部腦血流量；rrCBF：相對局部腦血流量；Cho：膽堿；NAA：N-乙酰天冬氨酸；Cr：肌酸。

組別預(yù)后不良預(yù)后良好t值P值例數(shù)14 36——rADC 1.56±0.23 1.38±0.19 2.835 0.009 rrCBF 1.97±0.53 1.62±0.47 2.282 0.027 Cho/NAA 0.87±0.15 0.82±0.24 0.724 0.473 Cho/Cr 1.28±0.21 1.20±0.13 1.329 0.184 NAA/Cr 1.25±0.18 1.39±0.26 2.162 0.031

2.7 rADC、rrCBF、NAA/Cr對AE預(yù)后不良的診斷價值

rADC、rrCBF、NAA/Cr診斷AE預(yù)后不良的AUC分別為0.799、0.706、0.679，敏感度、特異度見表6。

表6 rADC、rrCBF、NAA/Cr對AE預(yù)后不良的診斷價值

3 討論

AE是患者自身抗體引發(fā)的神經(jīng)元胞膜受體、突觸蛋白功能障礙、炎性因子通路激活引發(fā)自身免疫疾病[7]。VE與AE在初發(fā)臨床癥狀、實驗室指標(biāo)檢查、影像學(xué)病灶累及部位上存在一定重疊，因此容易出現(xiàn)相互誤診[8-9]。兩者治療方式不同，但大多預(yù)后良好，因此在疾病初期如何有效對其進(jìn)行鑒別診斷尤為重要。

3.1 常規(guī)MRI顯示AE特征情況

目前臨床AE診斷主要依靠臨床癥狀、影像學(xué)檢查、血清及腦脊液抗體篩查和治療反應(yīng)，但治療反應(yīng)在疾病早期無法獲得，臨床表現(xiàn)和常規(guī)MRI表現(xiàn)無明顯特異性，抗體篩查陽性率低，因此AE早期診斷是臨床工作難點。本研究中可見AE患兒的常規(guī)MRI主要表現(xiàn)為累及顳葉內(nèi)側(cè)邊緣的腦炎性改變，同時可見彌散、多發(fā)、無明顯病灶，與VE患兒無法進(jìn)行有效區(qū)分，這與多項研究結(jié)果一致[10]，此外，已有研究發(fā)現(xiàn)在單純皰疹VE后可繼發(fā)出現(xiàn)AE[11]，兩組患兒MRI顯示病灶范圍及信號相似是否與此有關(guān)尚不明確，因而需要尋找更為有效的鑒別診斷方法。

3.2 不同fMRI顯示AE特征情況

根據(jù)2017年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會提出的AE診療指南[5]，僅將頭顱MRI平掃和增強作為AE的神經(jīng)影像學(xué)判斷標(biāo)準(zhǔn)，但筆者發(fā)現(xiàn)頭顱MRI平掃和增強在VE和AE中鑒別效果較差，而fMRI的各項參數(shù)在兩者之間具有顯著差異，提示fMRI可為VE診斷提供新的參考依據(jù)。相關(guān)研究顯示，fMRI相對常規(guī)MRI能從組織水腫、血流灌注、代謝等多方面探索疾病發(fā)病機(jī)制和病理特點，可為疾病診斷提供新的途徑[12]。DWI是唯一能在活體上監(jiān)測體內(nèi)水分子微觀運動的MRI成像方法[13]。本研究中AE患兒病灶區(qū)ADC值多表現(xiàn)為正?；蜉p度升高，而VE患兒多見ADC值較正常區(qū)降低，AE患者ADC值升高主要與局部炎癥破壞血腦屏障、組織間水分增多有關(guān)[14]；而VE早期病理改變主要為細(xì)胞毒性水腫，故病變較正常組織ADC值降低[15]。但是有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在AE患者中ADC值并未降低，這可能與AE患者處在亞急性期相關(guān)[16]。

與DWI相比，ASL檢測的是腦組織局部血流動力學(xué)變化[17]。本研究結(jié)果證實AE和VE的病灶區(qū)rCBF均較正常區(qū)升高，但rrCBF在VE中更高。這可能與VE免疫應(yīng)答以抗原-抗體復(fù)合物的體液免疫和固有免疫為主，可見吞噬細(xì)胞及炎癥因子聚集、浸潤，血管擴(kuò)張及局部血流量增加，而VE免疫應(yīng)答以更溫和的體液免疫有關(guān)[18]，從而使rCBF在VE患者表現(xiàn)為明顯升高。

1H-MRS可通過觀察細(xì)胞代謝物濃度變化來分析病變特點[19]。本研究結(jié)果顯示AE和VE患兒均表現(xiàn)為NAA降低，而VE患者Cho正?；蛏撸饕蚴窃缙贏E患者腦組織中均未見膠質(zhì)細(xì)胞缺失或髓鞘病變，細(xì)胞壞死并不明顯，因而Cho、Cr改變也可能不明顯[20]。而VE患者早期病毒感染神經(jīng)元多產(chǎn)生劇烈免疫反應(yīng)，胞膜結(jié)構(gòu)破壞，因而Cho由于炎癥反應(yīng)導(dǎo)致脫髓鞘病變而升高[21]。故Cho/Cr、Cho/NAA均無法為鑒別診斷提供可靠依據(jù)；有學(xué)者認(rèn)為，NAA降低程度與神經(jīng)元損傷程度具有一定相關(guān)性，AE早期神經(jīng)元損傷較少，而VE神經(jīng)元壞死病變較為嚴(yán)重；而Cho變化與VE和AE的病理演變特點有關(guān)，因此只參考某一個時間點變化無法反映病情和進(jìn)行鑒別診斷。

3.3 不同fMRI參數(shù)與AE患兒預(yù)后關(guān)系

AE患兒預(yù)后與病灶數(shù)量、累及范圍、治療是否及時等密切相關(guān)，其中DWI和ADC值可以幫助判斷疾病擴(kuò)散情況。本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良VE患兒rADC、rrCBF高于預(yù)后良好患兒，NAA/Cr值低于預(yù)后良好患兒，提示rADC、rrCBF、NAA/Cr均能在一定程度上反映預(yù)后。建立ROC曲線分析rADC、rrCBF、NAA/Cr診斷AE的AUC分別為0.845、0.790、0.868，診斷AE預(yù)后不良的AUC分別為0.799、0.706、0.679，提示rADC、rrCBF、NAA/Cr對AE及AE預(yù)后不良均具有一定的臨床診斷價值。目前采用fMRI評估AE患兒預(yù)后的研究較少，有學(xué)者采用增強MRI評估AE患兒預(yù)后，其預(yù)測AE預(yù)后不良的AUC為0.624[22]，低于本次fMRI的預(yù)測結(jié)果，提示采用fMRI相對于常規(guī)MRI能有效提高對AE患兒預(yù)后的診斷價值，這可能與fMRI參數(shù)能更有效反映患兒血流動力學(xué)變化和神經(jīng)元損傷有關(guān)。

綜上所述，DWI中的rADC值、ASL中的rrCBF值、1H-MRS中的NAA/Cr值可分別從組織間隙水腫、腦組織血流灌注、生化指標(biāo)代謝方面表現(xiàn)AE發(fā)病特點，與常規(guī)MRI參考有助于AE的早期鑒別和預(yù)后預(yù)測，為AE的診斷和治療提供參考。但本研究還存在不足之處，還有學(xué)者認(rèn)為，rADC、rrCBF、Cho等參數(shù)變化與AE和VE病理演變特點有關(guān)，因此僅參考某時間點的數(shù)值情況無法有效反映疾病動態(tài)變化和作為預(yù)后的可靠參考。同時本次納入樣本量較低，具體情況有待擴(kuò)大樣本量、進(jìn)行持續(xù)性研究和論證。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。