★ 彭玲珍 肖曉敏 吳輝淵 付先鋒 徐婷 葉喜德（.江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 南昌 330006；.江西中醫(yī)藥大學 南昌 330004）

原發(fā)性肝癌，以下簡稱肝癌，是目前我國第4位常見的惡性腫瘤［1］。2018年全球癌癥統(tǒng)計報告顯示我國肝癌的發(fā)病率及死亡率均高于全球平均水平，我國肝癌死亡人數(shù)占全世界肝癌死亡病例數(shù)的51 %，嚴重威脅人民的生命健康［2］。目前肝癌治療手段主要有手術(shù)、化療、放療、介入、靶向、免疫及中醫(yī)藥治療等［3］。統(tǒng)計表明，70 %～80 %肝癌在確診時，就已失去手術(shù)機會，且肝癌對放化療不敏感，介入治療耐受性差，靶向治療、免疫治療有效率低，而中醫(yī)藥治療作為我國特有的治療手段，可有效改善肝癌患者的生活質(zhì)量，延長患者的中位生存期，逐漸成為中晚期肝癌的重要治療手段之一［4］。

1 資料與方法

1.1 病例納入與排除標準

1.1.1 納入標準（1）參照《原發(fā)性肝癌的臨床診斷及分期標準》［5］經(jīng)臨床或病理學診斷為III期-IV期的原發(fā)性肝癌患者；（2）預計生存期超過3個月；入組前1個月未行放療、化療、介入、靶向、免疫治療等其他治療；（3）一般狀況評分KPS評分≥30分，KPS評分標準參照周際昌主編的《實用內(nèi)科腫瘤學》［6］；（4）無嚴重藥物過敏史；（5）同意接受本方案治療，依從性好，并簽署知情同意書者。

1.1.2 排除標準（1）繼發(fā)性肝癌患者；（2）合并心腦血管、腎、肺、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病及精神病患者；（3）嚴重并發(fā)癥如腹腔內(nèi)感染、消化道出血、肝功能衰竭、腹腔內(nèi)出血等，預計生存期不足3個月者；（4）一般狀況評分KPS評分≤20分；（5）妊娠、哺乳期婦女；（6）過敏體質(zhì)，既往對多種藥物嚴重過敏，或?qū)σ阎幬锍煞只蚱渌魏屋o料過敏者。

1.2 一般資料 本研究中80例患者均來自本院腫瘤科2018年1月—2019年6月期間門診或住院部診治的中晚期肝癌患者，依據(jù)隨機數(shù)字表法隨機分為觀察組和對照組各40例。觀察組男性28例，女性12例；年齡22～68歲，平均（48.78±3.96）歲；TNM分期：IIIa期8例，IIIb期25例，IV期7例；腫瘤類型：巨塊型27例，彌漫型13例；Child-pugh分級：A級14例，B級26例。對照組男性25例，女性15例；年齡19～73歲，平均（50.16±2.73）歲；TNM分期：IIIa期9例，IIIb期23例，IV期8例；腫瘤類型：巨塊型26例，彌漫型14例；Child-pugh分級：A級15例，B級25 例。兩組患者的性別、年齡、分期、腫瘤類型、Child-pugh分級等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.3 治療方法 對照組為單純口服中藥湯劑組，具體方藥為：黨參15 g、白術(shù)12 g、茯苓10 g、薏苡仁30 g、柴胡10 g、白芍12 g、半枝蓮15 g、半邊蓮15 g、甘草3 g，上述藥物由我院中藥房提供，每日1劑，取汁300 mL，分早晚2次溫服，至少連續(xù)服用3個月。同時根據(jù)病情變化給予護肝、糾正水電解質(zhì)平衡等對癥支持治療。

觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用消瘤止痛外敷散外用，其中消瘤止痛外敷散的具體方藥為：青黛40 g、雄黃30 g、明礬30 g、芒硝10 g、制乳香50 g、制沒藥50 g、冰片10 g、蟾酥1 g，上述藥物碾磨成粉末后用白醋調(diào)勻后外貼于腹部肝區(qū)病位皮膚，每日貼敷1次，每次4 h左右，每周連續(xù)外敷5 d，休息2 d。用藥至出現(xiàn)嚴重過敏反應無法耐受時停用。

1.4 觀察指標及療效判斷

1.4.1 實驗室指標隨訪并記錄兩組患者治療前、治療3個月后的外周血白蛋白（ALB）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBil）、凝血功能（PT）、CD細胞計數(shù)檢測（CD3細胞、CD4細胞、CD4/CD8）及甲胎蛋白（AFP）的波動變化情況。

1.4.2 生活質(zhì)量評價患者生活質(zhì)量評定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］中擬定的標準進行判斷，治療后KPS評分較治療前提高≥10分判定為改善，減少≥10分者判定為降低，KPS評分增加或減少<10分者為穩(wěn)定。

1.4.3 主要癥狀評價肝癌患者的常見癥狀主要有肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力、納差、嘔吐、發(fā)熱等，根據(jù)原發(fā)性肝癌癥狀分級量化表［7］，分別記為無、輕、中、重4個等級，治療后癥狀等級下降≥2個等級為顯效，下降1個等級為有效，癥狀無變化或加重為無效。

1.4.4 疾病療效標準治療前后通過腹部彩超或腹部CT評估腫瘤大小，按照實體瘤療效判定標準（RECIST標準）［8］中指定的內(nèi)容分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD），疾病進展（PD）。疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)，有效率=（CR+PR）/總例數(shù)。比較兩組患者的腫瘤控制情況及近期療效。

1.5 統(tǒng)計學方法 使用Excel收集整理兩組患者治療前后的各項數(shù)據(jù)，利用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用四分表格描述，采用卡方檢驗；計量資料用（±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 實驗室指標的變化 兩組患者治療前各實驗室指標均無顯著差異（P>0.05），具有可比性。兩組患者在治療后AFP、ALT、TBil、PT等指標均較治療前出現(xiàn)下降趨勢，Alb指標升高。與對照組比較，觀察組患者治療后，AFP指標組間差異具統(tǒng)計學意義（P<0.05），而Alb、ALT、TBil、PT等變化不大，組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。提示觀察組患者治療后，與對照組患者治療后相比，主要表現(xiàn)在甲胎蛋白顯著下降。另外，兩組患者在治療后CD3細胞、CD4細胞、CD4/CD8等指標，較同組治療前升高，而觀察組患者治療后CD3細胞、CD4細胞、CD4/CD8的升高水平與對照組相對應的組別比較，差異具統(tǒng)計學意義（P<0.05）。提示觀察組患者治療后免疫功能改善。見表1。

表1 兩組患者治療前后實驗室指標比較（±s，n=40）

表1 兩組患者治療前后實驗室指標比較（±s，n=40）

注：與同組治療前比較，＃P<0.05；與對照組治療后比較，*P<0.05。

組別 時間 AFP/ng·mL-1 Alb/g·L-1 ALT/U·L-1 TBil/μmol·L-1 PT/S CD3 CD4 CD4/CD8觀察組治療前 1 257±56.32 27.7±3.84 108±12.37 57.9±10.57 19.1±2.42 616±26.54 445±32.16 0.91±0.17治療后 593±36.89＃*33.2±4.05＃ 67±11.71＃ 33.7±8.90＃ 13.8±2.93＃ 2 107±65.33＃*1 436±48.32＃*2.49±0.89＃*對照組治療前 1 182±67.29 27.3±4.11 113±9.92 55.1±11.28 18.2±3.24 598±43.32 427±15.64 1.03±0.32治療后 873±28.66＃ 31.7±4.36＃ 69±8.33＃ 36.8±9.73＃ 14.2±2.65＃ 1 553±34.74＃ 908±31.11＃ 1.76±0.21＃

2.2 生活質(zhì)量評價 觀察組患者治療后生活質(zhì)量改善26例，穩(wěn)定10例，降低4例，而對照組患者治療后生活質(zhì)量改善15例，穩(wěn)定16例，降低9例。兩組數(shù)據(jù)比較差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），說明觀察組患者生活質(zhì)量與對照組比較有所改善。見表2。

表2 兩組患者生活質(zhì)量比較（n=40） 例（%）

2.3 主要癥狀改善情況 觀察組患者治療后主要癥狀中除發(fā)熱外（P>0.05），肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力、納差、嘔吐等癥狀的改善情況均優(yōu)于對照組治療后，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表 3。

表3 兩組患者主要癥狀改善情況比較 例

2.4 兩組患者近期療效比較 治療后隨訪觀察組患者CR 0例，PR 19例，SD 14例，PD 7例，有效率47.5 %，控制率82.5 %；對照組患者CR 0例，PR 10例，SD 12例，PD 18例，有效率25.0 %，控制率55.0 %；兩組控制率和有效率分別比較差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。提示觀察組患者較對照組患者有效率、控制率均升高，近期療效得到改善。見表4。

表4 兩組患者近期療效比較（n=40） 例

3 討論

中醫(yī)認為肝癌屬“積聚”“鼓脹”“腹痛”等病證范疇，其病機主要是由七情內(nèi)傷、飲食勞倦或邪毒內(nèi)侵致臟腑氣血虧虛，肝氣不舒，脾虛不運，久而氣滯、血瘀、濕熱、邪毒等互結(jié)于肝臟所致［9］。中晚期肝癌邪侵日深，耗傷氣血，正氣不足，其病理特點主要表現(xiàn)為正虛邪實，整體屬虛，局部為實?；仡櫧?0年肝癌中醫(yī)治療的研究多以單純口服中藥湯劑治療為主。雖已取得些許成果，但總體療效難以令人滿意，若中藥攻伐太過，更會耗傷正氣，如中藥以扶正為主，則祛邪力量不足，“邪之不去，正氣難安”。清代名醫(yī)徐靈胎提出：“若其病既有定處，在皮膚筋骨之間，可按而得者，用膏藥貼之，閉塞其氣，使藥物從毛孔而入腠理，通經(jīng)達絡，或提而出之，或攻而散之，較服藥尤有力?！币虼?，本研究根據(jù)中醫(yī)扶正與祛邪、整體與局部相結(jié)合的治療原則，創(chuàng)新性的應用中藥局部外敷聯(lián)合中藥湯劑內(nèi)服的方法治療中晚期肝癌患者，取得了較好的臨床療效。

肝癌起病隱匿，病因復雜，病情發(fā)展迅速，59 %的中國肝癌患者在確診時已為晚期或終末期［10］，且多數(shù)合并慢性病毒性肝炎及肝硬化，5年生存率，其臨床表現(xiàn)主要有肝區(qū)疼痛、腹脹、嘔吐、乏力、納差、發(fā)熱等。盡管外科手術(shù)是肝癌的首選治療方法，但對于大多數(shù)中晚期肝癌患者而言，單一治療手段療效有限，多學科、多種治療手段聯(lián)合應用仍是當前提高臨床療效的重要方法。丘奕文等［11］通過多中心回顧性隊列研究的方法得出以中醫(yī)藥治療為根本，以全身的扶正與局部祛邪相結(jié)合，是目前中晚期肝癌治療的可行方案。

本研究中內(nèi)服中藥湯劑以扶正為主，以恢復肝主疏泄功能為治療原則。方中黨參、白術(shù)健脾益氣，茯苓、薏苡仁健脾滲濕，肝以疏為貴，本方選用柴胡、白芍以疏肝柔肝，加用半枝蓮、半邊蓮解毒散結(jié)，甘草調(diào)和諸藥，諸藥合用共奏“健脾、柔肝、散結(jié)”之功。陳燕等［12］的臨床研究也觀察到肝癌術(shù)后患者口服四君子湯可以調(diào)節(jié)機體免疫功能，降低術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移風險。局部外敷中藥消瘤止痛散則以祛邪散結(jié)、行氣化瘀為主。現(xiàn)代藥理研究表明，以毒攻毒中藥可通過細胞毒作用抑制腫瘤細胞生長、誘導細胞凋亡、調(diào)節(jié)及增強機體免疫功能、改善腫瘤微環(huán)境等機制發(fā)揮抗腫瘤的效應［13］。因此，本研究外敷方中選用青黛、雄黃、明礬、蟾酥清肝解毒，芒硝軟堅潤燥，加用制乳香、制沒藥化瘀止痛，冰片促進藥物吸收等。從本研究實驗數(shù)據(jù)可以看出，觀察組患者在口服中藥湯劑的基礎(chǔ)上配合使用中藥局部外敷后耐受性良好，患者的肝功能、凝血時間無明顯變化，而腫瘤指標顯著下降。觀察組患者的免疫功能進一步提高，且肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力、納差、嘔吐等癥狀的改善情況均優(yōu)于對照組。觀察組患者的近期有效率由25 %提高到47.5 %，疾病控制率由55 %提高到82.5 %。因此，中藥外治法與內(nèi)服湯劑相結(jié)合可進一步降低肝癌患者的腫瘤指標，減輕腫瘤負荷，改善患者的免疫功能及主要癥狀，從而提高患者的生活質(zhì)量，有效延長中晚期肝癌患者的生存期。該方法操作簡單，安全有效，易于讓患者接受。但由于本研究收集樣本數(shù)量較少、隨訪時間較短，下一步計劃通過開展大樣本、多中心、隨機雙盲的臨床研究豐富本研究內(nèi)容，以期為中晚期肝癌患者提供一種更加科學合理、更為有效的治療方案。