羅 成 高志鵬 董 展 樓 躍

卡波西型血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤（Kaposiform hemangioendothelioma，KHE）是一種罕見的交界性血管腫瘤［1］。 其主要病理特征是進(jìn)行性血管和淋巴管增生以及局部卡波西肉瘤樣改變，臨床特征主要包括：浸潤(rùn)侵襲、局部壓迫以及一種稱為卡－梅現(xiàn)象（Kasabach-Merritt phenomenon，KMP）的致命性消耗性凝血功能障礙［2，3］。 KHE 的發(fā)病率為0.71／100 000 ～0. 91／100 000，病死率為12%～30%［4，5］。 大多數(shù)KHE 伴有皮膚損害，表現(xiàn)為界限不清的紫色或紅色斑塊，較表淺的腫瘤常導(dǎo)致皮膚呈“皮革樣”硬結(jié)，皮膚溫度升高或出現(xiàn)紫癜或瘀斑，常伴有疼痛，而原發(fā)于骨且不伴有皮膚損害的病例十分罕見［6－8］。其臨床表現(xiàn)不典型，影像學(xué)表現(xiàn)不具特異性，診斷依靠組織活檢，臨床上漏診率及誤診率高。 本研究報(bào)道1 例跟骨KHE，并復(fù)習(xí)近20 年相關(guān)文獻(xiàn)，探討該病的臨床特征、病理特點(diǎn)、診療方法及預(yù)后等情況，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的診治水平。

材料與方法

一、臨床資料

患者，女，1 歲3 天，因“左足腫脹6 個(gè)月”于2014 年11 月9 日收入南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院骨科，專科體格檢查顯示：左足跟部腫脹，皮膚色澤未見異常，未見出血及破潰，觸痛明顯，局部皮膚溫度不高，未觸及明顯腫塊，無(wú)波動(dòng)感，無(wú)血管搏動(dòng)，左踝關(guān)節(jié)及左足各關(guān)節(jié)活動(dòng)正常。 2014 年11 月7日左踝X 線檢查提示左跟骨骨質(zhì)密度欠均勻，可見不均勻低密度影，未見明顯骨膜反應(yīng)，周圍軟組織腫脹；2014 年11 月11 日左足CT 檢查提示左跟骨呈膨脹性改變，骨皮質(zhì)變薄，可見不規(guī)則骨質(zhì)缺損，跟骨內(nèi)骨質(zhì)密度不均勻增高，可見囊狀低密度區(qū)，左距骨骨皮質(zhì)欠光整，局部骨質(zhì)缺損，跟骨、距骨未見骨膜反應(yīng)，周圍軟組織腫脹（圖1）；2014 年11 月12 日左足MRI 檢查提示左跟骨及距骨內(nèi)斑片狀異常混雜信號(hào)影，以T1 高信號(hào)、T2 高信號(hào)為主，周圍軟組織腫脹（圖2、圖3）。 患者血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、傳染病四項(xiàng)、乙肝五項(xiàng)和血生化結(jié)果正常，心電圖及胸片等檢查均未見明顯異常。 結(jié)合病史、體格檢查及輔助檢查初步診斷為左側(cè)跟骨病變。為進(jìn)一步明確病變性質(zhì)，于2014 年11 月28 日全身麻醉下行左側(cè)跟骨活檢術(shù)，手術(shù)取跟部外側(cè)切口，術(shù)中在跟骨外側(cè)面開窗2 cm ×2 cm，咬除少許骨質(zhì)，見較多量血液涌出，使用刮匙刮取病變組織后送病理學(xué)檢查，局部骨蠟填塞后，縫合骨膜腱膜和皮膚切口。 病理診斷：卡波西型血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤。后因患者家長(zhǎng)要求，轉(zhuǎn)外院接受西羅莫司口服治療（具體劑量不詳，無(wú)合并其他用藥）。 電話隨訪5 年6 個(gè)月，患者左足跟部腫脹消退，未及明顯觸痛，行走未見明顯不適。 2019 年8 月16 日復(fù)查左足MRI提示腫瘤組織明顯縮小，骨密度接近正常，未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移（圖4）。

二、病理檢查

病理檢查：肉眼可見灰紅色碎組織1.5 cm ×1 cm×0.3 cm，質(zhì)硬。 鏡檢：少量纖維組織、脂肪組織及骨小梁，其間較多灶狀梭形細(xì)胞及毛細(xì)血管，部分組織出血。 免疫組化結(jié)果顯示：細(xì)胞表達(dá)CD34（ ＋）、CD31（ ＋）、Actin（部分＋）、Demin（ －）、D2-40（部分＋）、LCA（ －）、CD68（ ＋）、CD99（ －）、S-100（ －）、Ki-67（約10% ＋）（圖5 ～圖9）。

三、文獻(xiàn)檢索

公開發(fā)表的文獻(xiàn)檢索范圍為2020 年5 月前維普、萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)、PubMed、MedLine 數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索關(guān)鍵詞：卡波西型血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤、卡波西樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤、Kaposiform hemangioendothelioma。 剔除成人病例、非原發(fā)于骨的病例及無(wú)法獲得全文資料的兒童病例，共檢索到中英文文獻(xiàn)報(bào)道骨卡波西型血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤14 例。

圖1 骨KHE 患者足部CT 平掃圖 圖2 骨KHE 患者足部MRI T1 加權(quán)成像 圖3 骨KHE 患者足部MRI T2 加權(quán)成像 圖4 骨KHE 患者磁共振T2 加權(quán)成像（隨訪） 圖5 骨KHE 患者病理檢查結(jié)果（HE 染色，×20） 圖6 骨KHE 患者病理檢查結(jié)果（HE 染色，×40） 圖7 骨KHE 患者免疫組化結(jié)果提示CD31 陽(yáng)性 圖8 骨KHE 患者免疫組化結(jié)果提示CD34 陽(yáng)性 圖9 骨KHE 患者免疫組化結(jié)果提示D2-40 陽(yáng)性Fig.1 CT foot scan of one case with KHE of bone Fig.2 MRI T1-weighted foot imaging of KHE of bone Fig.3 MRI T2-weighted foot imaging of KHE of bone Fig.4 MRI T2-weighted foot imaging （follow-up） of KHE of bone Fig.5 Pathologic slides （ ×20） HE staining of KHE of bone Fig.6 Pathologic slides （ ×40 high power fields） HE staining of our case with KHE of bone Fig.7 Immunohistochemical slide of KHE of bone was CD31 positive Fig.8 Immunohistochemical slide of KHE of bone was CD34 positive Fig.9 Immunohistochemical slide of KHE of bone was D2-40 positive

結(jié) 果

一、本例患者預(yù)后

電話隨訪5 年6 個(gè)月，患者左足跟部腫脹消退，無(wú)明顯觸痛。 2019 年8 月16 日復(fù)查左足MRI 提示，腫瘤組織明顯縮小，骨密度接近正常，未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移（圖4）。

二、文獻(xiàn)分析

文獻(xiàn)報(bào)道14 例骨KHE，結(jié)合本文1 例，共15 例患者，其資料見表1［8－17］。 男女比例為8 ∶7，年齡為10 ～168 個(gè)月，平均年齡為71.8 個(gè)月。 均經(jīng)過病理檢查確診為骨KHE。 發(fā)病部位，長(zhǎng)骨9 例（9／15，60%），不規(guī)則骨4 例（4／15，27%），且均位于脊柱，扁骨1 例（1／15，6.5%）位于肩胛骨，本文報(bào)道短骨1 例（1／15，6.5%）位于跟骨。 所有患者有臨床癥狀和陽(yáng)性體征，11 例（11／15，73%）出現(xiàn)患處疼痛，5例（5／15，33%）可見局部腫脹，5 例（5／15，33%）觸痛明顯，7 例（7／15，47%）出現(xiàn)活動(dòng)受限，4 例脊柱病變患者中，2 例（2／4，50%）出現(xiàn)脊柱側(cè)彎，1 例（1／4，25%）出現(xiàn)下肢跛行。 均未發(fā)現(xiàn)明顯的皮膚異常。 1 例（1／15，6.5%）鎖骨病變患者出現(xiàn)KMP。

15 例均接受至少1 種影像學(xué)檢查。 9 例行X線檢查，其中7 例（7／9，78%）提示溶骨性改變，3 例（3／9，33%）提示不同程度硬化，2 例（2／9，22%）提示骨密度欠均勻，1 例（1／9，11%）提示骨皮質(zhì)變薄。11 例行CT 檢查，均提示溶骨性改變，7 例（7／11，64%）提示骨皮質(zhì)變薄或破壞。 9 例行MRI 檢查，其中7 例（6／9，67%）病灶呈T1 低信號(hào)T2 高信號(hào)，1 例（1／9，11%）病灶呈T1 高信號(hào)、T2 高信號(hào)，1 例（1／9，11%）病灶呈T2 低信號(hào)，1 例（1／9，11%）僅局部骨質(zhì)破壞，1例（1／9，11%）行增強(qiáng)MRI檢查，提示釓劑注入后病灶強(qiáng)化。 3 例接受骨掃描檢查，均提示病灶呈高攝取率。

表1 本例結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)道的兒童骨KHE 的一般資料Table 1 General profiles of pediatric KHE of bone

15 例中有3 例未報(bào)道治療方式及隨訪情況，其余12 例診療情況見表2，其中6 例（6／12，50%）接受病灶廣泛切除治療，2 例（2／12，17%）接受西羅莫司口服治療，1 例（1／12，8%）接受長(zhǎng)春新堿化療，1例（1／12，8%）接受沙利度胺和塞來昔布口服治療，1 例（1／12，8%）脊柱病變患者僅接受脊柱融合固定術(shù)，1 例（1／12，8%）鎖骨病變患者未接受任何治療。12 例接受治療的患者隨訪6 ～186 個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為45.9 個(gè)月，其中7 例（7／12，58%）臨床痊愈（癥狀體征消失，影像學(xué)結(jié)果陰性，未見腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展或轉(zhuǎn)移），5 例（5／12，42%）帶瘤生存（癥狀體征緩解或消失，影像學(xué)結(jié)果提示病灶穩(wěn)定或縮小，未見腫瘤進(jìn)展或轉(zhuǎn)移）。 7 例臨床痊愈患者隨訪6～186 個(gè)月，平均隨訪時(shí)間52.9 個(gè)月，包括接受手術(shù)治療者6 例（6／7，86%），長(zhǎng)春新堿化療者1 例（1／7，14%）。 5 例帶瘤生存患者隨訪8 ～66 個(gè)月，平均隨訪時(shí)間35.8 個(gè)月，包括接受西羅莫司口服治療者2 例（2／5，40%），接受沙利度胺和塞來昔布口服治療者1 例（1／5，20%），接受脊柱融合固定術(shù)者1 例（1／5，20%），未接受任何治療者1 例（1／5，20%）。

表2 12 例患者治療方式及隨訪結(jié)果分析Table 2 Treatment options and follow-up results of 12 children

討 論

KHE 是一種罕見的交界性血管腫瘤，具有局部侵襲性，通常在嬰兒期或兒童早期被診斷，由Zukerberg 等在1993 年首先報(bào)道［1，18］。 KHE 的病因尚不明確，其主要病理特征是進(jìn)行性血管和淋巴管增生，以及局部卡波西肉瘤樣改變，其臨床特征主要包括：浸潤(rùn)侵襲、局部壓迫以及一種稱為卡－梅現(xiàn)象（Kasabach-Merritt phenomenon，KMP）的致命性消耗性凝血障礙［2，3，19，20］。 KMP 是導(dǎo)致KHE 患者死亡的主要原因之一，由Kasabach 和Merritt 在1940 年首先報(bào)道，約70%的KHE 伴KMP［19，21］。 有研究表明，無(wú)論患者是否有KMP 病史，手術(shù)或創(chuàng)傷均可引起KMP［22］。 有報(bào)道稱，KHE 患者在接種疫苗后不久，出現(xiàn)病變迅速擴(kuò)大并發(fā)生嚴(yán)重的KMP［23］。 一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)于骨的KHE 患者發(fā)生KMP 的概率較低，而廣泛浸潤(rùn)皮膚、軟組織、肌肉的KHE 患者更容易發(fā)生KMP［4］。 本例報(bào)道結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，15 例中僅1 例發(fā)生KMP，且接受手術(shù)治療的6 例均未發(fā)生KMP。

目前，關(guān)于KHE 流行病學(xué)的文獻(xiàn)較少，其發(fā)病率為0.71／100 000 ～0.91／100 000，病死率為12%～30%［4，5］。 無(wú)癥狀的KHE 因缺少病理結(jié)果很少被確診，且病變范圍小的非典型KHE 常被誤診為嬰幼兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）或其他血管病變，因此KHE 的實(shí)際患病率和發(fā)病率很可能比現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)告中所顯示的要高［19，24］。 早期研究認(rèn)為KHE 的發(fā)病沒有性別差異，然而近期的大樣本回顧性研究表明，男童發(fā)病多于女童［25，26］。 KHE 的臨床表現(xiàn)多種多樣，這取決于病變的大小、位置、是否浸潤(rùn)深部組織和重要器官以及相關(guān)并發(fā)癥［4，24］。 75%KHE 發(fā)生于皮膚，90%KHE 患者在生后第一年內(nèi)發(fā)病，并且有50%的病例在出生時(shí)就發(fā)現(xiàn)存在皮膚病變［4，24］。 KHE 的皮膚損害表現(xiàn)為界限不清的紫色或紅色斑塊，較表淺的腫瘤常導(dǎo)致皮膚呈“皮革樣”硬結(jié)，皮膚溫度升高或出現(xiàn)紫癜或瘀斑，常伴有疼痛［6，7］。 有研究表明，繼皮膚和軟組織之后，骨是KHE 第三常見的受累結(jié)構(gòu)，因?yàn)?0%以上的KHE病變會(huì)累及深筋膜以下組織，但原發(fā)于骨且不伴有皮損的KHE 十分罕見［6－8］。 與常見部位KHE 不同，骨KHE 的發(fā)病年齡更晚，且臨床表現(xiàn)主要為疼痛、腫脹、活動(dòng)受限以及脊柱側(cè)彎等，而非典型皮損［3，27］。 本例KHE 原發(fā)于跟骨，且不伴有典型皮損，國(guó)內(nèi)外未見報(bào)道，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，僅有15 例骨KHE 的詳細(xì)報(bào)道，發(fā)病年齡晚（中位發(fā)病年齡75 個(gè)月，平均發(fā)病年齡71.8 個(gè)月），均未見典型皮損，臨床表現(xiàn)為疼痛、腫脹、活動(dòng)受限以及脊柱側(cè)彎等。

多種影像學(xué)檢查手段可應(yīng)用于骨KHE 的診斷和評(píng)估［28］。 超聲是一種適用于局部淺表病變的檢查方法，盡管在觀察腫瘤全貌和確定多發(fā)病灶方面不及CT 和MRI 等影像學(xué)檢查，但其具有清晰顯示腫瘤血供的優(yōu)勢(shì)，難以發(fā)現(xiàn)KHE 的深部浸潤(rùn)［29］。MRI 對(duì)軟組織具有高分辨率，使其成為KHE 首選的影像學(xué)檢查方法，無(wú)論增強(qiáng)與否，其在明確病變的形狀、大小、與周圍組織的關(guān)系以及評(píng)估治療效果方面，具有重要價(jià)值。 在MRI 中，KHE 通常表現(xiàn)為邊界模糊的團(tuán)塊狀或彌漫性低密度影，T1 成像中表現(xiàn)為等信號(hào)，T2 成像中表現(xiàn)為高信號(hào)［30］。 在CT中，可見KHE 腫塊呈現(xiàn)團(tuán)塊狀或彌漫性低密度影，與周圍組織分界不清，增強(qiáng)掃描可見明顯強(qiáng)化，有些病灶可見供血?jiǎng)用}擴(kuò)張［31］。 Bsisu 等［9］指出，在骨掃描檢查中，骨KHE 表現(xiàn)為灌注期和血池期的高攝取率以及延遲期的輕度高攝取率，這可能是由KHE 的本質(zhì)（進(jìn)行性血管和淋巴管增生）所決定。本例患者接受了X 線、CT 和MRI 檢查，結(jié)果與以往文獻(xiàn)報(bào)道基本相符，但缺乏特異性，未行超聲和骨掃描，對(duì)淺表和多發(fā)病灶的評(píng)估存在不足。 結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，骨KHE 的影像學(xué)特點(diǎn)可總結(jié)為：X 線檢查提示溶骨性改變、骨密度欠均勻；CT 檢查提示溶骨性改變、骨皮質(zhì)變薄或破壞；MRI 檢查提示病灶呈T1 低信號(hào)、T2 高信號(hào)；骨掃描提示病灶呈高攝取率。

Zhu 等［14］研究表明，骨KHE 的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)不具特異性，往往需要進(jìn)行廣泛的鑒別診斷，給確診和進(jìn)一步治療帶來困難。 對(duì)于診斷不明確、臨床表現(xiàn)不典型和發(fā)病位置罕見的病例，應(yīng)考慮盡早活檢并行病理學(xué)檢查［32］。 KHE 的組織學(xué)特征是由梭形內(nèi)皮細(xì)胞組成圓形融合性結(jié)節(jié)，向周邊浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。 這些紡錘形內(nèi)皮細(xì)胞排列形成畸形的淋巴管和含有紅細(xì)胞的裂隙樣血管腔，同時(shí)伴有血小板血栓、嗜酸性玻璃樣變和含鐵血黃素沉積［2］。 免疫組化染色顯示，KHE 組織表達(dá)血小板－內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子（CD31）、高度糖基化Ⅰ型跨膜糖蛋白（CD34）、唾液酸糖蛋白（D2-40）、淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體-1（LYVE-1）和同源異型盒轉(zhuǎn)錄因子（Prox-1），不表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（Glut-1）和人皰疹病毒-8（HHV-8）［2，33］。 骨KHE 易與IH 混淆，后者是最常見的骨血管瘤之一，免疫組化染色顯示，IH 組 織 不 表 達(dá)D2-40， 而 表 達(dá)Glut-1， 可 供 鑒別［2，15］。 HHV-8 陰性有助于骨KHE 與卡波西肉瘤的鑒別［34］。 本例患者入院之初便接受組織活檢，其病理學(xué)檢查和免疫組化結(jié)果與既往報(bào)道相同。 結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，15 例均通過活檢和病理檢查明確診斷，證實(shí)其為確診骨KHE 的金標(biāo)準(zhǔn)。

骨KHE 具有局部侵襲性，輕則表現(xiàn)為疼痛、腫脹及活動(dòng)受限，重則可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)攣縮或脊柱側(cè)彎等，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，選擇有效的治療方式并早期介入對(duì)其預(yù)后尤為重要［8，27］。 骨KHE 的首選治療方式是完整的手術(shù)切除，當(dāng)藥物治療有效時(shí)，手術(shù)也可作為輔助治療方式，以緩解腫瘤迅速生長(zhǎng)帶來的癥狀［8］。 本例結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，6 例接受手術(shù)治療，隨訪結(jié)果提示均達(dá)到臨床痊愈。 全部7 例臨床痊愈患者中，僅1 例接受非手術(shù)治療（長(zhǎng)春新堿化療），證實(shí)了手術(shù)治療對(duì)于骨KHE 的良好效果。

以往，對(duì)于無(wú)法完整切除的骨KHE，皮質(zhì)醇和長(zhǎng)春新堿是首選治療方式［8，9］。 皮質(zhì)醇的治療周期和療效因人而異，為避免長(zhǎng)期應(yīng)用的副作用，推薦在合適的時(shí)機(jī)盡快停藥（一般在1 個(gè)月內(nèi)）［35，36］。長(zhǎng)春新堿的治療周期通常持續(xù)4 ～5 個(gè)月，神經(jīng)毒性和血液毒性為其主要的副作用［8，9］。 近年來，西羅莫司的出現(xiàn)開啟了KHE 藥物治療的新里程，在復(fù)雜性KHE 的治療中取得了良好的療效，其治療的有效性依賴于穩(wěn)定的血藥濃度，主要副作用包括免疫抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高、高脂血癥、黏膜炎、卡介苗接種失敗、輕度血小板增多、中性粒細(xì)胞減少、頭痛等［37－39］。 除此以外，有文獻(xiàn)報(bào)道普萘洛爾、干擾素、環(huán)磷酰胺等藥物也可用于卡波西樣血管內(nèi)皮瘤的治療［37］。 本例明確診斷后未接受手術(shù)治療，于外院接受西羅莫司口服治療，隨訪結(jié)果提示癥狀緩解，影像學(xué)復(fù)查提示帶瘤生存。 結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，共4 例接受藥物治療，其中西羅莫司2 例（帶瘤生存），長(zhǎng)春新堿1 例（臨床痊愈），沙利度胺聯(lián)合塞來昔布1例（帶瘤生存）。 藥物治療骨KHE 的指征、方式及效果，尚需通過多中心大樣本前瞻性研究加以規(guī)范和證實(shí)。

綜上所述，KHE 是一種罕見的交界性血管腫瘤，具有局部侵襲性，通常在嬰兒期或兒童早期被診斷，KMP 是其主要致死原因。 原發(fā)于骨且不伴有典型皮損的兒童KHE 極為罕見，其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)均不具特異性，早期行活檢術(shù)并借助病理學(xué)檢查和免疫組化方法有助于確診此病。 腫瘤完整切除的患者預(yù)后良好，提示手術(shù)切除目前可作為根治兒童骨KHE 的首選方式。 藥物治療兒童骨KHE的指征、方式及效果，尚需通過多中心大樣本前瞻性研究加以規(guī)范和證實(shí)。