衛(wèi)瀟茗，王晨光，張睿，呂夢(mèng)澤，蔣爭(zhēng)凡

(1.北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 細(xì)胞分化與增殖教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100871；2.北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心，北京 100871)

金屬元素是生命體的重要組成部分。金屬離子及金屬蛋白在很多生命過程中都發(fā)揮重要的作用，但人們對(duì)其作用機(jī)制的研究還非常少。金屬離子是許多蛋白的重要組分。在所有已知的酶中，約有三分之一的酶具有金屬輔因子，后者構(gòu)成酶的結(jié)構(gòu)，可催化組分或調(diào)控酶功能[1]。金屬元素(離子)調(diào)控功能的基礎(chǔ)在于它們不同的亞細(xì)胞分布。帶電荷的金屬離子依賴于膜上的載體蛋白或通道蛋白進(jìn)行跨膜流動(dòng)，很容易建立跨膜濃度梯度。絕大多數(shù)的金屬離子通過主動(dòng)運(yùn)輸進(jìn)出細(xì)胞，其濃度在短時(shí)間內(nèi)能發(fā)生幾個(gè)數(shù)量級(jí)的顯著改變。由于機(jī)體在應(yīng)對(duì)突發(fā)的感染時(shí)需要迅速地進(jìn)行免疫應(yīng)答，所以金屬離子非常適合作為免疫系統(tǒng)的信號(hào)傳遞體。一些離子通道病患者體內(nèi)免疫細(xì)胞功能發(fā)生顯著失調(diào)，表明維持金屬離子的穩(wěn)態(tài)是保持免疫系統(tǒng)功能正常的先決條件。事實(shí)上，人們?cè)缫验_展了對(duì)金屬離子調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的研究，如形形色色的金屬過敏的發(fā)現(xiàn)。1950年大規(guī)模出現(xiàn)的金屬鎳接觸性皮炎是最為多發(fā)和最著名的超敏反應(yīng)。鎳離子通過結(jié)合TLR4激活巨噬細(xì)胞，釋放IL和IFN并激發(fā)T細(xì)胞免疫[2]。又如1926年發(fā)現(xiàn)并開始在全球使用的鋁佐劑。近年來，關(guān)于金屬元素在免疫系統(tǒng)中的功能的報(bào)道越來越多，使人們對(duì)金屬免疫學(xué)的認(rèn)識(shí)越發(fā)深入[3]。

1 錳

1.1 錳的穩(wěn)態(tài)錳是一種人體必需的微量元素。細(xì)胞中的錳主要以離子形式貯存在線粒體、高爾基體和細(xì)胞核中，多余的錳則以不可溶的磷酸鹽或碳酸鹽形式存在。食源性的錳缺乏癥在臨床上很少見，因而關(guān)于錳穩(wěn)態(tài)失調(diào)的研究多在實(shí)驗(yàn)條件下或基因突變個(gè)體中進(jìn)行。飲食錳限制的動(dòng)物體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)多種缺陷或異常，而急性錳中毒也會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生；slc39a14基因的缺陷會(huì)造成高錳血癥，在此類患者中常見兒童期急性發(fā)作的帕金森癥肌張力障礙及神經(jīng)退行性病變[4]；slc39a8基因的錯(cuò)義突變會(huì)造成循環(huán)中的錳濃度降低，該突變與青少年特發(fā)性脊柱側(cè)彎存在關(guān)聯(lián)[5]。值得注意的是，錳離子與鈣、鎂離子具有密切的聯(lián)系。錳離子的離子半徑介于鈣、鎂離子之間；錳離子能結(jié)合鈣離子結(jié)合位點(diǎn)和鎂離子結(jié)合位點(diǎn)；錳離子經(jīng)常能在生物過程中替代鈣、鎂離子的功能，在體外試驗(yàn)中錳離子的替代通常使鎂離子催化酶具有更高的活性[6-8]。細(xì)胞中似乎存在著鎂催化和錳催化2種相似但不相同的催化“菜單”，對(duì)于大多數(shù)以鎂離子為催化核心的酶，同樣可以使用錳離子參與催化相似的生化反應(yīng)，但鎂、錳離子的不同，可能會(huì)帶來顯著不同的酶促動(dòng)力學(xué)特性。如生物圈里含量最多的蛋白——核酮糖-1，5-二磷酸羧化酶/加氧酶，其在鎂離子存在的情況下更有利于底物的羧化并產(chǎn)生乙醇酸；在錳離子存在的情況下則更有利于底物的氧化并產(chǎn)生乙醇酸和丙酮酸，而后者可以刺激蘋果酸的產(chǎn)生，并為硝酸鹽同化等能量密集的生化過程提供還原力[9]。

1.2 錳與營養(yǎng)免疫在很長一段時(shí)間內(nèi)，對(duì)錳在免疫系統(tǒng)中的功能研究聚焦在營養(yǎng)免疫中。人們發(fā)現(xiàn)，機(jī)體能夠通過限制病原菌攝入鐵、錳和鋅等營養(yǎng)元素來阻止感染的發(fā)生。如宿主采取不同的手段限制病原菌獲得錳：針對(duì)胞外菌，中性粒細(xì)胞能夠通過釋放鈣衛(wèi)蛋白來螯合錳和鋅[10]，鈣衛(wèi)蛋白缺陷小鼠對(duì)于多種病原菌的抵抗力變?nèi)鮗11]；胞內(nèi)的天然耐藥相關(guān)巨噬細(xì)胞蛋白1能將錳從吞噬溶酶體中轉(zhuǎn)運(yùn)出去，從而限制被吞噬的病原菌獲得錳[12]。為了得到更多的錳，病原菌上調(diào)了錳轉(zhuǎn)入蛋白家族(MntABC及MntH等)的表達(dá)量[13]。由此可見，在宿主細(xì)胞與病原菌的斗爭(zhēng)中，對(duì)于錳的爭(zhēng)奪成為了制勝的關(guān)鍵因素之一。

1.3 錳離子和Nod樣受體家族含pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白3(Nod-like receptor family pyrin domain-containing protein 3，NLRP3)炎癥小體通路錳離子能夠激活NLRP3炎癥小體通路，促進(jìn)促炎因子IL-1β等的表達(dá)[14]，也能夠促進(jìn)包含凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC)的外泌體的分泌，進(jìn)而在細(xì)胞間激活炎癥反應(yīng)。因職業(yè)原因處于錳暴露的人群，其血漿外泌體中含有更多的ASC[15-16]。錳離子的這種激活性質(zhì)也具有其他的應(yīng)用潛力。本課題組近期的研究發(fā)現(xiàn)，錳離子激活NLRP3炎癥小體依賴于活性氧自由基的產(chǎn)生、鈣離子的釋放和鉀離子的外流，不依賴于線粒體DNA的釋放或固體顆粒的形成；更有趣的是，錳離子激活炎癥小體會(huì)引發(fā)消皮素D(gasdermin D, GSDMD)依賴的細(xì)胞焦亡，但并不引起促炎因子IL-1β、IL-18的成熟和釋放，這也是后文所提及的錳離子佐劑的毒副作用遠(yuǎn)低于一些含有LPS佐劑的一個(gè)可能原因。

1.4 錳離子和環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合酶(cyclic guanosime monophosphate-adenosine monophosphate synthase, cGAS)-干擾素基因刺激蛋白(stimulator of interferon gene，STING)通路錳離子具有類似于鈣離子的“第二信使”功能。病毒感染所引發(fā)的宿主細(xì)胞線粒體膜電位的喪失及細(xì)胞器的酸化，導(dǎo)致細(xì)胞器中的錳離子向細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞外釋放：細(xì)胞質(zhì)中累積的錳離子激活cGAS-STING通路，產(chǎn)生大量的Ⅰ型IFN；向細(xì)胞外釋放的錳離子通過循環(huán)系統(tǒng)被遠(yuǎn)處的巨噬細(xì)胞、DC及淋巴細(xì)胞攝取，激活這些細(xì)胞的天然免疫反應(yīng)。體外試驗(yàn)表明，少量的錳離子可以上萬倍地提高cGAS對(duì)病毒DNA的監(jiān)測(cè)能力，同時(shí)顯著提高cGAS合成環(huán)鳥苷酸-腺苷酸(cyclic guanosime monophosphate-adenosine monophosphate，cGAMP)的能力。此外，錳離子可以數(shù)百倍地增強(qiáng)STING對(duì)cGAMP的結(jié)合能力。這樣，錳離子數(shù)千倍地提升了細(xì)胞對(duì)細(xì)胞質(zhì)DNA(來自于病毒、腫瘤細(xì)胞或受損細(xì)胞)的敏感性。更重要的是，當(dāng)缺少錳元素時(shí)，小鼠對(duì)DNA病毒的抵抗能力顯著下降[17]。這項(xiàng)工作提示，錳離子具有警報(bào)素的功能。在鄰近感染中心的細(xì)胞中，濃度升高的錳離子可以使cGAS在正常的細(xì)胞質(zhì)/細(xì)胞核dsDNA濃度下被激活[18]，從而使機(jī)體在感染尚未發(fā)生時(shí)預(yù)先進(jìn)入抗病毒狀態(tài)。最近發(fā)表的工作以及本課題組的研究進(jìn)一步證明，錳離子甚至能夠不依賴于dsDNA而獨(dú)立激活cGAS[19]；錳離子-cGAS結(jié)構(gòu)中cGAS蛋白發(fā)生的構(gòu)象變化，總體類似于DNA-cGAS中cGAS的構(gòu)象變化，但催化中心的結(jié)構(gòu)顯著不同，而且錳離子活化的cGAS合成cGAMP的方式與DNA活化的cGAS顯著不同[20]。

1.5 錳的其他免疫調(diào)節(jié)特性在以往的研究中，人們發(fā)現(xiàn)錳還具有一些其他的免疫調(diào)節(jié)特性：腹腔注射MnCl2能夠增強(qiáng)年幼小鼠體內(nèi)NK細(xì)胞的活性[21]；錳離子能夠強(qiáng)化T細(xì)胞與APC的結(jié)合[22]；錳離子能夠促進(jìn)志賀毒素的降解[23]；錳離子能夠激活共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變-抑癌轉(zhuǎn)錄因子p53(ataxia telangiectasia mutated-p53，ATM-p53)信號(hào)通路[24]。

綜合錳離子多樣的免疫激活特性，本課題組提出錳離子作為危險(xiǎn)相關(guān)分子模式(danger-associated molecular pattern，DAMP)或警報(bào)素的工作模型(圖1)。錳離子的貯存和濃度梯度的維持是需要耗能的主動(dòng)過程，而其釋放則是被動(dòng)的。病原體感染細(xì)胞時(shí)通常會(huì)劫持細(xì)胞中的代謝系統(tǒng)，使錳離子的穩(wěn)態(tài)遭到破壞。感染引起的釋放使錳離子從感染中心向外降低的濃度梯度得以建立。在最鄰近感染的細(xì)胞中，發(fā)生了天冬氨酸半胱氨酸特異性蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase， Caspase)的級(jí)聯(lián)激活和細(xì)胞凋亡。次鄰近感染的細(xì)胞中發(fā)生了ATM-p53通路及NLRP3炎癥小體通路的活化，使得輕微的感染也能引起細(xì)胞凋亡或細(xì)胞焦亡的發(fā)生。在稍遠(yuǎn)的細(xì)胞中，Ⅰ型IFN及多種抗感染細(xì)胞因子(包括炎性因子、趨化因子)大量表達(dá)。在更遠(yuǎn)的細(xì)胞中，則會(huì)出現(xiàn)cGAS-STING通路的預(yù)活化。在前2種情況下，發(fā)生的是預(yù)防感染蔓延的細(xì)胞死亡；而在后2種情況下，則是為可能發(fā)生的感染提前做好充足的準(zhǔn)備。因?yàn)椴≡w具有多種逃逸免疫系統(tǒng)主動(dòng)防御的機(jī)制，所以監(jiān)測(cè)細(xì)胞中穩(wěn)態(tài)或完整性喪失的被動(dòng)防御機(jī)制十分重要。各種不同的防御機(jī)制相互配合更有利于機(jī)體抵抗病原體的侵入和破壞。

注：ISG為干擾素刺激基因(interferon-stimulated gene)。圖1 錳離子作為DAMP或警報(bào)素的工作模型

1.6 錳離子激活天然免疫的實(shí)際應(yīng)用免疫佐劑可以增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗原的免疫應(yīng)答反應(yīng)，減少疫苗中抗原的使用量，產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫保護(hù)作用和更長時(shí)程的免疫記憶，從而提升疫苗效果。此外，免疫佐劑還被廣泛用于各種治療性疫苗，特別是腫瘤的個(gè)性化免疫疫苗中。

自1926年英國免疫學(xué)家Alexander Glenny發(fā)現(xiàn)用硫酸鋁鉀沉淀的白喉?xiàng)U菌毒素能促進(jìn)抗體產(chǎn)生以來，鋁佐劑(氫氧化鋁或磷酸鋁)是目前為止全球唯一被廣泛使用的人用佐劑。但鋁佐劑存在很多問題，最主要的是：(1)鋁佐劑效率較低且只能引發(fā)以抗體生成為標(biāo)志的體液免疫反應(yīng)，而對(duì)細(xì)胞免疫的活化作用微弱，無法用于抗病毒、抗腫瘤這類需要活化細(xì)胞免疫的疫苗;(2)低溫條件下鋁佐劑會(huì)失去膠體屬性，其佐劑效果受到破壞，因此含鋁佐劑的疫苗無法以凍干粉形式儲(chǔ)存和運(yùn)輸。而其他實(shí)驗(yàn)性質(zhì)的免疫佐劑由于生物安全性和成本的原因，也很難大規(guī)模推廣和應(yīng)用。

作為一種強(qiáng)效的天然免疫激動(dòng)劑，錳離子可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生大量的包括Ⅰ型IFN在內(nèi)的細(xì)胞因子，使其具有成為佐劑的潛質(zhì)。基于此，本課題組開發(fā)了一種具有膠體性質(zhì)的納米錳佐劑。體內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)，納米錳佐劑具有許多優(yōu)異的性質(zhì)：(1)可強(qiáng)烈激活細(xì)胞免疫(尤其是CTL)，用于抗腫瘤、抗病毒的臨床與生產(chǎn)實(shí)踐；(2)可激活體液免疫，產(chǎn)生高濃度抗體；(3)可強(qiáng)烈促進(jìn)DC成熟，誘導(dǎo)機(jī)體針對(duì)免疫原性弱、其他佐劑無能為力的抗原產(chǎn)生抗體；(4)不激活系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，無毒副作用；(5)可激活黏膜免疫，誘導(dǎo)產(chǎn)生高水平分泌型IgA，可作為黏膜免疫佐劑；(6)對(duì)多種抗原都有普遍適用性，包括滅活病毒、重組蛋白和肽段等。

腫瘤的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療是一個(gè)里程碑式的突破，是國際公認(rèn)的最有應(yīng)用前景的腫瘤治愈手段。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予詹姆斯·艾利森和本庶估這2位科學(xué)家，以表彰他們?cè)谠撗芯款I(lǐng)域作出的貢獻(xiàn)。但腫瘤免疫治療存在重大的缺陷,腫瘤患者的響應(yīng)率不到20%，其重要原因是患者免疫系統(tǒng)不能夠有效行使對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視。最近一系列的研究發(fā)現(xiàn)，cGAS-STING通路對(duì)于腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視至關(guān)重要：腫瘤細(xì)胞DNA激活癌旁APC(主要是DC)的cGAS，產(chǎn)生Ⅰ型IFN，促進(jìn)DC成熟并將腫瘤特異性抗原提呈給T、B細(xì)胞，激活CTL殺滅腫瘤細(xì)胞。因此，激活腫瘤患者體內(nèi)的cGAS-STING通路將會(huì)極大地增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療腫瘤的效果，高效激動(dòng)劑的篩選和鑒定成為世界各大制藥公司的重要目標(biāo)[25]。錳離子作為一種簡(jiǎn)單而強(qiáng)效、幾乎無成本的cGAS-STING激動(dòng)劑，也因此有了更大的臨床應(yīng)用潛力。本課題組研究發(fā)現(xiàn)，錳離子對(duì)于抗腫瘤免疫具有重要的意義：一方面，錳離子對(duì)于體內(nèi)正常生理狀態(tài)下腫瘤的免疫監(jiān)視十分重要；另一方面，錳離子能夠促進(jìn)DC的成熟和腫瘤特異性抗原的提呈，并增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的分化和激活。錳離子與免疫檢查點(diǎn)抑制劑或化療藥物聯(lián)用在多種腫瘤模型中都顯示出非常好的協(xié)同效果，并顯著減少了抗PD-1抗體或化療藥物的用量[26]。綜合上述結(jié)果，認(rèn)為腫瘤的免疫治療就像車輛駕駛：既需要“松剎車”(免疫檢查點(diǎn)抑制劑)，又需要“踩油門”(cGAS-STING激動(dòng)劑，錳離子)，兩者都非常重要，甚至缺一不可(圖2、圖3)。單純的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療只是“松剎車”，沒有“踩油門”，因此患者的響應(yīng)率不高。與之一致的是，最近有研究者開發(fā)了一種基于錳的納米顆粒用于腫瘤的治療[27]。這種納米藥物能夠在腫瘤處釋放阿霉素(誘導(dǎo)DNA損傷)和錳離子，其在小鼠腫瘤模型中具有較好的治療效果。由于錳離子成本極低，其在顯著促進(jìn)療效的同時(shí)，還可降低腫瘤治療特別是腫瘤免疫治療的成本，這將會(huì)極大地降低國家和患者的負(fù)擔(dān)。同時(shí)，基于錳佐劑所制備的抗病毒、抗腫瘤疫苗，具有極大的臨床應(yīng)用潛力，有望在不久的將來惠及國計(jì)民生。

圖2 腫瘤免疫治療的雙控系統(tǒng)

圖3 錳離子+免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療原理示意圖

2 鈣

2.1 鈣的穩(wěn)態(tài)人體內(nèi)鈣的含量非常豐富，其中絕大部分分布于骨骼和牙齒中。靜息狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)的鈣離子主要貯存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，細(xì)胞質(zhì)中游離的鈣離子濃度遠(yuǎn)低于細(xì)胞外；當(dāng)細(xì)胞被激活時(shí)，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度會(huì)迅速升高。鈣離子在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的作用[28]。實(shí)驗(yàn)證據(jù)及人類基因組數(shù)據(jù)表明，鈣離子通道ORAI1或STIM1的缺陷會(huì)阻礙鈣離子流入細(xì)胞，導(dǎo)致免疫缺陷、無汗性外胚層發(fā)育不良、經(jīng)典型卡波西肉瘤等疾病的發(fā)生[29-30]。另有研究發(fā)現(xiàn)，鈣庫操縱的鈣離子內(nèi)流影響著濾泡輔助性T細(xì)胞的分化和功能，其缺陷可能導(dǎo)致靜息狀態(tài)下自身抗體的產(chǎn)生以及感染時(shí)病原特異性抗體的缺乏[31]。

2.2 鈣和活化T細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T cell，NFAT)信號(hào)通路鈣離子作為第二信使在淋巴細(xì)胞的發(fā)育及功能調(diào)控中發(fā)揮著重要的作用。使用鈣離子-NFAT信號(hào)通路中鈣調(diào)磷酸酶抑制劑CsA處理細(xì)胞，會(huì)導(dǎo)致CD4/CD8雙陽性T細(xì)胞向CD4+或CD8+單陽性T細(xì)胞的轉(zhuǎn)變過程受損[32]。同時(shí)，鈣調(diào)磷酸酶缺陷的小鼠體內(nèi)成熟的單陽性T細(xì)胞明顯少于野生型小鼠，表明該通路對(duì)于T細(xì)胞發(fā)育成為具有MHC限制性和自我耐受性的成熟T細(xì)胞具有重要作用[33]。鈣離子-NFAT通路也能夠調(diào)控CTL及Treg等T細(xì)胞的活性，從而分別影響T細(xì)胞對(duì)病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的殺傷作用及T細(xì)胞的失能和耐受等[34-35]。

2.3 鈣在免疫系統(tǒng)中的其他功能近年來的研究發(fā)現(xiàn)，鈣離子也參與其他免疫信號(hào)通路。NLRP3炎癥小體的激活可能需要鈣離子的參與。NLRP3炎癥小體通路可以被許多結(jié)構(gòu)各異、性質(zhì)不同的誘導(dǎo)物激活，鈣離子的動(dòng)員和內(nèi)流可能是一種通用的傳遞各種危險(xiǎn)信號(hào)的機(jī)制[36]。另有研究發(fā)現(xiàn)，鈣離子通道STIM1能夠通過將STING滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)而調(diào)控cGAS-STING通路，表明鈣離子穩(wěn)態(tài)可能在抗DNA病毒免疫中發(fā)揮作用[37]。總之，鈣作為一種人們熟知的第二信使在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著巨大的作用，而其更多的功能也在不斷地被發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用。

3 鐵

鐵是機(jī)體中血紅蛋白、肌紅蛋白和細(xì)胞色素還原酶等的重要輔基，它們依賴鐵進(jìn)行氧化還原反應(yīng)和電子傳遞。過量的鐵會(huì)通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生活性氧自由基，從而對(duì)機(jī)體造成損害。鐵主要貯存在肝細(xì)胞以及肝、脾巨噬細(xì)胞中。鐵調(diào)素是機(jī)體中調(diào)控鐵穩(wěn)態(tài)的激素。血液循環(huán)中的鐵含量上升會(huì)誘導(dǎo)鐵調(diào)素的表達(dá)，后者通過降解鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來降低鐵的含量；而循環(huán)中的鐵含量下降又能夠抑制鐵調(diào)素的表達(dá)，從而形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)[38]。

鐵在營養(yǎng)免疫中發(fā)揮重要的作用。當(dāng)胞外病原菌感染機(jī)體時(shí)，感染所引發(fā)的炎癥反應(yīng)會(huì)誘導(dǎo)鐵調(diào)素的產(chǎn)生，使血漿中的鐵含量下降，從而對(duì)胞外病原菌起到營養(yǎng)限制的作用。鐵調(diào)素缺陷小鼠血漿中鐵的含量不會(huì)在感染或炎癥發(fā)生時(shí)下降，這導(dǎo)致小鼠對(duì)多種胞外病原菌都更易感[39]。當(dāng)發(fā)生胞內(nèi)菌的感染時(shí)，機(jī)體也能夠采取相應(yīng)的措施限制病原菌獲取鐵。如在吞噬了病原菌的巨噬細(xì)胞中鐵離子外流的通道會(huì)開放，使細(xì)胞中的鐵含量下降[40]。

除了營養(yǎng)免疫，鐵也參與了機(jī)體中的其他免疫反應(yīng)。鐵影響著天然免疫反應(yīng)：鐵能夠通過誘導(dǎo)活性氧中間體的產(chǎn)生來激活NF-κB通路[41]；而過量的鐵則會(huì)抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1等轉(zhuǎn)錄因子的活性[42-43]。近年來，關(guān)于鐵死亡的研究使人們對(duì)鐵在腫瘤免疫中發(fā)揮的作用有了新的認(rèn)知。研究發(fā)現(xiàn)，CD8+T細(xì)胞通過分泌IFN-γ來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡，而抑制鐵死亡則會(huì)降低免疫治療的效果[44]。因此，誘導(dǎo)鐵死亡或許能夠成為一種新的腫瘤免疫治療的手段。

4 其他金屬元素在免疫系統(tǒng)中的功能

其他多種金屬元素也參與了機(jī)體中的免疫反應(yīng)。鋅能夠調(diào)控單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、DC、B細(xì)胞和T細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的發(fā)育和功能。如鋅離子的內(nèi)流參與TCR信號(hào)通路的激活并促進(jìn)T細(xì)胞成熟[45]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，鋅離子可能通過促進(jìn)cGAS-DNA相分離的發(fā)生來提升cGAS的酶活性，從而協(xié)助cGAS-STING通路的激活[46]。鉀離子的外流在多種誘導(dǎo)物激活的NLRP3炎癥小體通路中被檢測(cè)到[47]，而鉀的穩(wěn)態(tài)可能也影響了cGAS-STING通路的激活[48]。在腫瘤的化療中也有金屬元素的應(yīng)用，如順鉑作為化療藥物在臨床上被用于多種實(shí)體瘤的治療[49]。

5 展望

金屬免疫學(xué)作為一個(gè)全新的前沿交叉學(xué)科正初露端倪并迅速成長，具有充足的發(fā)展?jié)摿蛷V闊的發(fā)展前景。金屬元素在免疫應(yīng)答及腫瘤免疫治療中的價(jià)值正在被逐漸挖掘出來。多種含金屬元素的納米顆?；蛞越饘倜讣半x子通道為靶點(diǎn)的藥物受到人們的廣泛關(guān)注。相信在不久的將來，金屬免疫學(xué)的相關(guān)研究會(huì)取得長足的進(jìn)展，而其應(yīng)用也會(huì)更好地造福于人類社會(huì)。雖然近年來金屬免疫學(xué)的發(fā)展勢(shì)頭良好，但是想要取得更多突破性的進(jìn)展則必須依賴于技術(shù)工具的進(jìn)步。鈣作為迄今為止研究得最為清楚的金屬元素之一，其研究的進(jìn)步很大程度上依賴于特異性熒光探針及螯合劑的開發(fā)。很多金屬元素都缺乏特異性的探針或螯合劑，這使得在進(jìn)行相應(yīng)的研究時(shí)不能很好地與其他金屬元素區(qū)別開。進(jìn)行這類研究時(shí)只能采用一些間接的方法，如使用廣譜抑制劑處理后再添加感興趣的金屬離子，或使用目標(biāo)金屬元素缺乏的培養(yǎng)基等。如果有特異性的探針或抑制劑，則能夠提供更加直接的證據(jù)。其次，構(gòu)建金屬離子通道蛋白缺陷或金屬元素食源性限制的動(dòng)物模型也是十分重要的。這些動(dòng)物模型的應(yīng)用將從組織器官乃至個(gè)體水平上提供強(qiáng)有力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。此外，隨著全基因組測(cè)序技術(shù)及單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)等測(cè)序工具的發(fā)展，金屬元素穩(wěn)態(tài)失調(diào)個(gè)體中免疫系統(tǒng)功能的完整性將會(huì)得到深入的挖掘。針對(duì)這些問題的研究將是生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)、化學(xué)的天然交叉點(diǎn)，具有重要的理論意義和實(shí)用價(jià)值。金屬免疫學(xué)將為免疫學(xué)的研究提供新的思路及新的技術(shù)方法，也將為基于免疫原理的臨床治療開拓新的途徑。