李清桂，唐 瑛，龍 禹

原發(fā)性肝癌是一種惡性腫瘤，我國肝癌的病死率為40%[1]。目前手術(shù)切除腫瘤是肝癌的主要治療手段，但對于無法進(jìn)行手術(shù)切除的患者，肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)是其常用治療方法，且在一定程度上取得了成功[2]。順鉑作為細(xì)胞非特異性抗癌藥物，能與DNA結(jié)合，破壞DNA功能，進(jìn)一步抑制細(xì)胞分裂[3]。雷替曲塞可通過選擇性地抑制胸苷酸合成酶(TS)來產(chǎn)生抗癌作用。有研究報(bào)道，雷替曲塞聯(lián)合順鉑可以起到增強(qiáng)療效的作用[4-5]。本研究旨在探究雷替曲塞聯(lián)合順鉑在原發(fā)性肝癌TACE中的療效及相關(guān)指標(biāo)變化?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2015年1月—2017年5月我院收治的不能手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌91例為研究對象。①納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)及病理檢查確診；預(yù)計(jì)生存期>3個月；卡氏評分>75分；患者知情并簽署同意書。②排除標(biāo)準(zhǔn)：接受過放療、化療的患者；伴有嚴(yán)重的肺部及其他器官疾?。桓喂δ蹸hild-Pugh分級C級；病灶已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；對治療藥物過敏者。根據(jù)治療方式不同分為聯(lián)合組45例和對照組46例。對照組給予順鉑TACE治療，聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上加用雷替曲塞。觀察組男29例，女16例；年齡43～72(63.17±3.45)歲；腫瘤直徑5～13.2(9.4±0.9)cm；肝功能Child-Pugh分級：A級38例，B級7例。對照組男31例，女15例；年齡為45～70(62.57±3.24)歲；腫瘤直徑為4.5～11.8(8.7±1.1)cm；肝功能Child-Pugh分級：A級37例，B級9例。2組性別、年齡、腫瘤直徑等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均在局部麻醉后，利用Seldinger經(jīng)皮股動脈穿刺，將5 Fr肝管插入到肝固有動脈處，采用數(shù)字減影血管造影技術(shù)明確腫瘤大小、位置、數(shù)目、供血及染色情況以后，插管到腫瘤供血靶動脈灌注化療藥物。對照組給予順鉑(昆明貴研藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H53020409)40 mg/m2，聯(lián)合組給予注射用雷替曲塞(南京大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20090325)3 mg/m2聯(lián)合順鉑40 mg/m2。2組都注入10～20 ml碘化油聯(lián)合表柔比星10 mg混合乳劑行栓塞治療。術(shù)后常規(guī)加壓包扎動脈穿刺點(diǎn)，下肢制動6～12 h，并給予保肝、保護(hù)胃黏膜、補(bǔ)液支持等治療。根據(jù)患者實(shí)際情況間隔4周可再行TACE治療。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效：根據(jù)修訂版的RECIST評估標(biāo)準(zhǔn)[6]評價(jià)療效：完全緩解(CR)為腫瘤完全消失或病灶最大徑及最大垂直徑乘積縮小≥50%，且維持4周以上；部分緩解(PR)為腫瘤兩徑乘積縮小25%～50%；穩(wěn)定(SD)為腫瘤兩徑乘積縮小≤25%或增大≤25%；疾病進(jìn)展(PD)為腫瘤兩徑乘積增大>25%?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.3.2肝功能指標(biāo)：分別于治療前后抽取2組空腹靜脈血5 ml送檢，檢測天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)水平。

1.3.3血清腫瘤標(biāo)記物水平：分別于治療前后抽取2組空腹靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)水平。

1.3.4體力狀況(KPS)及毒副反應(yīng)比較：比較KPS評分并記錄2組治療期間有無發(fā)熱、惡心、嘔吐、白細(xì)胞減少等癥狀。

1.3.5隨訪及生存情況：治療結(jié)束后，采用門診隨訪或電話聯(lián)系隨訪，第1年每3個月隨訪1次，第2年每6個月隨訪1次。共2年。比較2組患者2年內(nèi)的生存情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 聯(lián)合組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組原發(fā)性肝癌患者臨床療效比較[例(%)]

2.2肝功能指標(biāo)比較 2組治療前ALT、AST、TBIL比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后ALT、AST、TBIL較治療前降低，且聯(lián)合組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組原發(fā)性肝癌患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.3血清腫瘤標(biāo)記物水平及KPS評分比較 2組治療前AFP、CEA水平及KPS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，2組治療后AFP、CEA水平較治療前顯著降低，KPS評分較治療前顯著升高，且聯(lián)合組較對照組變化更明顯(P<0.05)。見表3。

表3 2組原發(fā)性肝癌血清腫瘤標(biāo)記物水平及KPS評分比較

2.4毒副反應(yīng)比較 2組毒副反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組原發(fā)性肝癌患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較(例)

2.5生存率比較 聯(lián)合組1年、2年生存率均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5和圖1。

圖1 2組原發(fā)性肝癌患者生存曲線圖

表5 2組原發(fā)性肝癌患者生存率比較[例(%)]

3 討論

近年來，國內(nèi)外的肝癌患者越來越多，部分患者在確診時(shí)已是晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會[6]。對于無法進(jìn)行手術(shù)治療的肝癌患者，臨床常采用化療藥物聯(lián)合TACE介入治療[7-8]。TACE是指選擇性或超選擇性的將導(dǎo)管插入腫瘤供血靶動脈，通過加入適量的抗癌藥物以及栓塞劑來增強(qiáng)藥物效果，從而進(jìn)一步阻止腫瘤增殖[9-11]。順鉑是一類細(xì)胞周期的非特異性抗癌藥物，可以通過破壞DNA的復(fù)制來展示細(xì)胞毒作用[12]。雷替曲塞是新型的抗代謝喹唑啉葉酸鹽類似物，可以選擇性地抑制TS；胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽(TTP)是DNA合成過程中必需的核苷酸，TS又是合成TTP過程中的一種關(guān)鍵酶，因此可以通過抑制TS來阻止DNA的合成，從而達(dá)到抗腫瘤的效果[13-14]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療總有效率、KPS評分、1年及2年生存率均明顯高于對照組，說明雷替曲塞聯(lián)合順鉑介入TACE治療原發(fā)性肝癌效果顯著，且能改善患者的身體狀況，提高其短期生存率。與王世坤和謝岳云[15]報(bào)道一致。

ALT、AST主要存在于肝細(xì)胞中，在肝細(xì)胞的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血清中的含量，當(dāng)肝細(xì)胞受到損傷時(shí)，ALT、AST都會大量釋放到血清中，使其血清中的含量增加，ALT、AST都可以作為肝功能損傷的重要指標(biāo)。TBIL大部分來自于衰老的紅細(xì)胞，通過肝臟代謝之后成了膽汁鹽的主要成分，并且經(jīng)排泄后流入各級膽管，當(dāng)肝細(xì)胞受損時(shí)，TBIL的含量會很大程度提高。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后ALT、AST、TBIL指標(biāo)明顯低于對照組，提示雷替曲塞聯(lián)合順鉑介入TACE治療可以明顯改善原發(fā)性肝癌患者的肝功能。與許飛等[16]研究結(jié)果吻合。

AFP作為一種肝癌細(xì)胞的特異性腫瘤標(biāo)記物，與肝癌的發(fā)展有著密切的關(guān)系，在腫瘤細(xì)胞中濃度較高[17]；CEA作為一種廣譜腫瘤標(biāo)記物常被用于臨床中，能夠用來評估患者的臨床療效[18]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后AFP、CEA水平低于治療前，且聯(lián)合組低于對照組，提示雷替曲塞聯(lián)合順鉑介入TACE治療可以有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長，甚至可以殺死腫瘤細(xì)胞。與馮艷等[19]報(bào)道結(jié)果一致。2組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明雷替曲塞聯(lián)合順鉑介入TACE治療的安全性較高。

綜上所述，雷替曲塞聯(lián)合順鉑介入TACE治療原發(fā)性肝癌的效果顯著，可有效控制腫瘤復(fù)發(fā)，提高患者的肝功能以及生存率，且安全性高。