蔡寶松,張 雁,趙晨陽,張彥匣,李海英,趙占偉
非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是臨床上最常見的肺癌類型,約占所有肺癌的80%且早期診斷難度大,多數(shù)患者確診時已經(jīng)發(fā)展至晚期[1]。晚期NSCLC老年患者較多,不適合手術(shù)切除,臨床首選放化療聯(lián)合的治療措施[2]。但是對于老年晚期NSCLC患者而言,機體功能退化、無法耐受化療,部分患者只能通過放療來殺傷腫瘤細(xì)胞、延長生存時間[3]。
近年來,隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)進(jìn)步,小分子靶向藥物表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)吉非替尼被用于晚期NSCLC的治療,該藥適用于酪氨酸激酶(EGFR)基因外顯子19、21突變的患者;吉非替尼能抑制EGFR介導(dǎo)的癌細(xì)胞生長,并增加癌細(xì)胞對放療的敏感性,常與放療聯(lián)合用于晚期NSCLC,能夠起到協(xié)同治療作用[4-5]。本研究采用吉非替尼聯(lián)合三維適形放療治療老年晚期NSCLC患者,旨在觀察其近、遠(yuǎn)期療效及對血清腫瘤標(biāo)志物的影響和安全性,以期為臨床治療該類患者提供依據(jù)。現(xiàn)報告如下。
1.1臨床資料 選擇2013年5月—2014年11月在我院接受治療的局部晚期NSCLC患者79例為研究對象。①納入標(biāo)準(zhǔn):符合NSCLC診斷[6],經(jīng)氣管鏡下病理活檢或CT引導(dǎo)下穿刺病理證實為NSCLC;臨床分期為Ⅲ期[7];具有手術(shù)切除禁忌證;年齡≥60歲、性別不限;無明顯心肝腎功能不全;預(yù)計生存期≥半年;臨床及隨訪資料完整。②排除標(biāo)準(zhǔn):早期或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC;一線接受手術(shù)切除的NSCLC患者;合并慢性阻塞性肺疾病、肺不張等并造成病灶測量困難者;年齡<60歲;對本研究使用藥物過敏者;預(yù)計生存期<6個月;臨床資料及隨訪資料欠缺者。男48例,女31例;年齡65~79(74.23±9.79)歲;病程2.12~4.80(3.26±0.56)個月;體重指數(shù)(BMI)17~24(20.19±2.47)kg/m2;病理類型:鱗癌46例,腺癌33例;臨床分期:ⅢA期33例,ⅢB期46例。按治療方法不同分為觀察組42例和對照組37例。2組性別、年齡、病程、BMI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意。
表1 2組老年晚期NSCLC患者一般資料比較
1.2治療方法
1.2.1對照組給予三維適形放療:①患者仰臥于立體定向放療體架真空墊上,雙手相握置于頭頂,盡量抽出真空墊中空氣,封閉出氣孔,記錄患者位置參數(shù)。據(jù)胸部CT平掃片選定掃描參考點(通常選定病灶中心層面),以治療體位行定位CT掃描,層厚及間距均為5 mm,掃描范圍為整個胸腔。②將CT圖像數(shù)據(jù)傳送至Eclipse 11.0治療計劃系統(tǒng)進(jìn)行體廓、靶區(qū)及重要器官勾畫和三維重建。影像所見腫瘤體積(GTV)包括原發(fā)病灶和縱隔內(nèi)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。肺部病變在肺窗上勾畫GTV,縱隔病變在縱隔窗勾畫GTV。在GTV周邊外放8 mm作為臨床靶體積(CTV),包括原發(fā)灶、同側(cè)肺門和縱隔淋巴結(jié);由CTV外放10~15 mm為計劃靶區(qū)(PTV)。增大淋巴結(jié)與原發(fā)灶相隔較近者采用同一靶區(qū),相隔較遠(yuǎn)者增大淋巴結(jié)單設(shè)靶區(qū)。以PTV的中心靶區(qū)的部位及范圍在治療計劃系統(tǒng)上設(shè)計5個不同角度的共面或非共面不對稱照射野,以90%~95%等劑量曲線覆蓋PTV。③計劃經(jīng)復(fù)位驗證后在Saturne 42型直線加速器上經(jīng)多葉光柵實施3D-CRT,采用直線加速器能量為6 MV X線常規(guī)分割照射,每次2 Gy,每周5次,總治療劑量60~70 Gy[8]。
1.2.2觀察組給予三維適形放療聯(lián)合吉非替尼:三維適時放療方法及劑量同對照組;在放療過程中給予吉非替尼(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字J20140142)250 mg口服,1/d。
1.3觀察指標(biāo)
1.3.1近期療效[9]:于放療結(jié)束3個月后對2組進(jìn)行療效評價。完全緩解為病灶完全消失,無新病灶出現(xiàn),維持4周以上;部分緩解為基線病灶最大徑之和減少>30%,維持4周以上;疾病穩(wěn)定為基線病灶最大徑之和減少不足30%或增加不足20%;疾病進(jìn)展為有新病灶出現(xiàn)或基線病灶最大徑之和增加>20%。臨床總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。
1.3.2遠(yuǎn)期療效:2組治療后均隨訪5年,觀察終點為隨訪5年時間截止日期或患者死亡日期。比較2組無進(jìn)展生存時間(PFS)和總生存時間(OS)。從放療開始至腫瘤第1次發(fā)生進(jìn)展的時間為PFS,從放療開始至患者死亡的時間為OS。
1.3.3血清腫瘤標(biāo)志物:治療前1 d及放療結(jié)束1個月后(此時患者均無死亡),采集2組空腹肘靜脈血5 ml,采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)含量,試劑盒購自北京博奧生物有限公司。
1.3.4毒副反應(yīng):觀察并記錄2組治療過程中有無惡心嘔吐、皮疹、白細(xì)胞減少、放射性肺炎等發(fā)生。
2.1近期療效比較 觀察組近期總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。
表2 2組老年晚期NSCLC患者近期療效比較[例(%)]
2.2遠(yuǎn)期療效比較 與對照組比較,觀察組PFS、OS均明顯延長,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,P<0.01)。見表3。
表3 2組老年晚期NSCLC患者PFS、OS比較月)
2.3血清腫瘤標(biāo)志物比較 2組治療前血清CEA、CYFRA21-1比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較,2組治療后血清CEA、CYFRA21-1含量均顯著降低,且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表4。
表4 2組老年晚期NSCLC患者血清CEA、CYFRA21-1含量比較
2.4毒副反應(yīng)比較 2組治療期間的毒副反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。
表5 2組老年晚期NSCLC患者治療毒副反應(yīng)比較[例(%)]
老年晚期NSCLC多采用放化療[10-11],但多數(shù)患者無法耐受化療,故多以三維適形放療為主,整體療效不理想[12-13]。吉非替尼是用于晚期NSCLC治療的EGFR-TKI藥物,通過競爭性結(jié)合細(xì)胞表面Mg2+-ATP結(jié)合位點來阻斷EGFR生物學(xué)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo),使細(xì)胞生長停滯;適用于EGFR基因外顯子19、21突變的NSCLC,具有高效、低毒的特點[14-15]。文獻(xiàn)報道,吉非替尼具有放射線增敏作用,可能機制如下[16]:①放射線阻斷細(xì)胞周期G2檢查點、吉非替尼阻斷細(xì)胞周期的G1檢查點,兩者聯(lián)用能在多個細(xì)胞周期檢查點起到阻滯作用。②阻斷EGFR所介導(dǎo)的細(xì)胞修復(fù)作用,抑制細(xì)胞放療損傷后的自我修復(fù)、增強放療效果。③阻礙病灶內(nèi)新生血管的形成,不利于癌細(xì)胞生長。文獻(xiàn)報道,老年晚期NSCLC采用吉非替尼聯(lián)合三維適形放療療效確切[17]。
本研究結(jié)果顯示,觀察組近期總有效率高于對照組;提示吉非替尼聯(lián)合三維適形放療能夠較單用三維適形放療更為有效地縮小腫瘤體積、改進(jìn)近期療效;這與吉非替尼對癌細(xì)胞的直接殺傷作用及放射性增敏作用有關(guān)。在放化療及靶向藥物殺傷癌細(xì)胞的過程中,腫瘤病灶縮小是宏觀表現(xiàn),腫瘤標(biāo)志物釋放變化則是分子水平的表現(xiàn)[18]。CEA、CYFRA21-1是NSCLC常用的腫瘤標(biāo)志物,本研究結(jié)果顯示,2組治療后血清CEA、CYFRA21-1含量均明顯降低,且觀察組低于對照組。提示吉非替尼聯(lián)合三維適形放療對老年晚期NSCLC癌細(xì)胞的殺傷作用強于單用三維適形放療。
腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移是影響NSCLC預(yù)后的重要因素,放化療及靶向藥物對癌細(xì)胞的殺傷能夠在縮小腫瘤病灶的基礎(chǔ)上延緩腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移,進(jìn)而改善疾病的遠(yuǎn)期預(yù)后。本研究對2組均進(jìn)行了5年隨訪,隨訪內(nèi)容包括腫瘤進(jìn)展及腫瘤相關(guān)死亡,結(jié)果顯示觀察組PFS及OS均明顯長于對照組。提示在三維適形放療的基礎(chǔ)上加用吉非替尼來治療老年晚期NSCLC的遠(yuǎn)期療效更為理想,患者生存時間明顯延長。本研究結(jié)果還顯示,2組治療期間毒副反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示在三維適形放療的基礎(chǔ)上加用吉非替尼并未增加治療期間的毒副反應(yīng),安全性良好。
綜上所述,吉非替尼聯(lián)合三維適形放療治療老年晚期NSCLC能夠取得較單用三維適形放療更為優(yōu)越的近遠(yuǎn)期療效,有利于腫瘤標(biāo)志物的降低,且安全性良好。