張茂燕， 李 林， 吳 成

安徽省兒童醫(yī)院 消化科， 合肥 230051

腦腱黃瘤病(cerbrotendinous xanthomatosis, CTX)是由甾醇-27-羥化酶(CYP27A1)基因突變引起的罕見(jiàn)常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病率低，世界范圍內(nèi)發(fā)病率為3/10萬(wàn)～5/10萬(wàn)，女性多于男性[1]，臨床表現(xiàn)多樣，易被誤診、漏診。目前報(bào)道的患者大多為成人，兒科報(bào)道的較少。現(xiàn)將1例利用全外顯子組測(cè)序診斷的新生兒CTX報(bào)告如下。

1 病例資料

患兒男性，32 d，因皮膚黃染1個(gè)月，加重1周于2019年3月17日入本院，出生2～3 d后出現(xiàn)皮膚黃染，無(wú)發(fā)熱、咳嗽、皮疹等癥狀，家長(zhǎng)未重視，因近1周黃疸加重就診?；純撼錾蟠蟊銥辄S色，無(wú)臍炎病史。G1P1，足月因臍帶繞頸剖宮娩出，無(wú)窒息搶救史，混合喂養(yǎng)，出生體質(zhì)量3.85 kg，家族史無(wú)特殊。查體：體質(zhì)量4.2 kg，神清，反應(yīng)正常，皮膚重度黃染，鞏膜黃染，無(wú)特殊面容，心肺檢查無(wú)異常，腹軟，肝肋下2.5 cm，劍下2.5 cm，質(zhì)軟，脾肋下未及，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)異常。輔助檢查：TBil 244.1 μmol/L，DBil 135.7 μmol/L，IBil 108.3μmol/L，ALT 31 U/L，AST 36 U/L，ALP 258 U/L，GGT 57 U/L，TBA 45.6 μmol/L，甘膽酸25.58 mg/L；血常規(guī)、血氨、血脂、凝血功能檢測(cè)正常；宮內(nèi)感染系列TORCH、乙型肝炎抗體、梅毒螺旋體抗體陰性；血、尿串聯(lián)質(zhì)譜儀代謝性疾病篩查無(wú)異常。肝膽B(tài)超、磁共振胰膽管造影報(bào)告膽囊顯示，膽總管管腔內(nèi)膽泥淤積，未見(jiàn)膽道梗阻征象。入院后予復(fù)方甘草酸苷、熊去氧膽酸等治療，黃疸減輕，于2019年4月1日出院。

因病因未明，經(jīng)患兒父母知情同意后，抽取患兒及父母外周靜脈血各3 ml，EDTA肝素抗凝后，進(jìn)行加深全外顯子組測(cè)序和基因變異分析。篩選出CYP27A1基因的2個(gè)罕見(jiàn)(次要等位基因變異率<0.05%)變異(參考變體：NM_000784)c.1263+1(IVS7)G>A和c.1435(exon8)C>T，Sanger測(cè)序驗(yàn)證分別來(lái)自患者的父親和母親(圖1)，為復(fù)合雜合性變異。同時(shí)，分析系統(tǒng)提示變異c.1263+1(IVS7)G>A(dbSNP：rs397515355)為剪接位點(diǎn)突變，c.1435(exon8)C>T(dbSNP：rs72551322)為錯(cuò)義突變。診斷明確后因未購(gòu)買到鵝去氧膽酸而囑口服熊去氧膽酸，隨訪至今1年余黃疸完全消退，無(wú)肝脾腫大，未出現(xiàn)慢性腹瀉、神經(jīng)系統(tǒng)異常及白內(nèi)障等異常表現(xiàn)。相關(guān)檢查指標(biāo)詳見(jiàn)表1，遠(yuǎn)期預(yù)后有待隨訪觀察。

圖1 Sanger測(cè)序驗(yàn)證CYP27A1基因的復(fù)合雜合性變異

表1 患兒就診及隨訪的血生化檢查結(jié)果

2 討論

CTX又稱膽甾烷醇增多癥，是一種少見(jiàn)的膽汁酸代謝障礙引起的脂質(zhì)異常貯積病，其致病原因?yàn)镃YP27A1基因突變，導(dǎo)致固醇-27-羥化酶缺陷，因此7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮轉(zhuǎn)化為膽汁酸和鵝去氧膽酸的通路受損，膽汁酸和鵝去氧膽酸生成減少，對(duì)CYP27A1的負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱，使膽甾烷醇和膽汁醇生成增加，并異常堆積在肌腱、腦、晶狀體等組織中，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀[2]。Mignarri等[3]回顧性分析55例CTX患者資料發(fā)現(xiàn)，診斷時(shí)的平均年齡為35.5歲，發(fā)病年齡9.5歲，從發(fā)病到確診平均持續(xù)時(shí)間26年；Sekijima等[4]分析了40例CTX患者資料發(fā)現(xiàn)，診斷時(shí)的平均年齡為41歲，發(fā)病年齡24.5歲，從發(fā)病到確診平均持續(xù)時(shí)間16.5年。CTX累及多系統(tǒng)，最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀是肌腱黃色瘤，其次是神經(jīng)系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、癲癇、共濟(jì)失調(diào)、痙攣性截癱、學(xué)習(xí)困難，也可表現(xiàn)為早發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化、白內(nèi)障、慢性腹瀉；不同年齡臨床表現(xiàn)不同，早發(fā)性白內(nèi)障、慢性腹瀉是兒童發(fā)病的主要表現(xiàn)，腹瀉幾乎均在出生后第1年出現(xiàn)，白內(nèi)障和學(xué)習(xí)困難通常發(fā)生在運(yùn)動(dòng)或精神癥狀發(fā)生前的5～15年[4-6]。由于CTX發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，從發(fā)病到確診常需多年，因此兒科報(bào)道較少。Mignarri等[3]通過(guò)分析CTX臨床資料發(fā)現(xiàn)，14.5%的患者在嬰兒期存在遷延的無(wú)法解釋的膽汁淤積性黃疸，認(rèn)為其是CTX早期有力的診斷指標(biāo)，國(guó)內(nèi)已有2例膽汁淤積性黃疸診斷為CTX的報(bào)道[7-8]。其共同點(diǎn)是新生兒期出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸，肝臟輕度腫大，GGT和TBA水平輕度升高，膽固醇正?；蜉p度升高；不同點(diǎn)是基因突變位點(diǎn)不同，分別是c.1263+1G>A、c.1477-C>G，c.379C>T、Tc.346C>T和c.1263+1G>A、c.1435C>T復(fù)合雜合變異。

CYR27A1基因位于染色體2q33-qter區(qū)，包含9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子，編碼由498個(gè)氨基酸構(gòu)成的固醇-27-羥化酶，目前已報(bào)道的CYR27A1基因突變達(dá)80多種，包括錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、剪接突變、缺失突變和插入突變，其中錯(cuò)義突變最常見(jiàn)，且突變多發(fā)生于6號(hào)～8號(hào)外顯子之間。本病例篩選出CYP27A1基因的2個(gè)罕見(jiàn)變異c.1263+1(IVS7)G>A和c.1435(exon8)C>T，分別是剪接突變和錯(cuò)義突變。有多篇文獻(xiàn)[9-10]報(bào)道這些突變與CTX發(fā)生相關(guān)，根據(jù)2015年美國(guó)醫(yī)學(xué)與基因?qū)W組學(xué)會(huì)發(fā)布的遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南[11]，將這兩種變異劃分為致病變異。

膽汁淤積性黃疸在嬰兒期并不少見(jiàn)，病因復(fù)雜，可由感染、肝內(nèi)外膽管疾病、先天性遺傳/代謝性疾病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)等引起，因此難以早期明確診斷。其中肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸根據(jù)發(fā)病機(jī)制[12]分為：毛細(xì)膽管膜分泌和轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷、膽汁酸代謝異常、胚胎發(fā)育缺陷、能量代謝障礙。隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，由遺傳因素或相關(guān)基因突變引起的嬰兒膽汁淤積性黃疸被不斷發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)。本例患兒經(jīng)血清學(xué)和影像學(xué)檢查排除了感染性和膽道疾病，考慮先天性遺傳代謝性疾病可能。患兒GGT正常應(yīng)考慮膽汁酸代謝障礙和進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積病(progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC)1型、2型。PFIC血清TBA升高明顯，PFIC-1型和2型為ATP8B1和ABCB11基因缺失所致，但本例患兒血清TBA升高不明顯，不支持PFIC診斷。經(jīng)全外顯子組測(cè)序發(fā)現(xiàn)CYP27A1基因c.1435C>T/c.1263+1G>A復(fù)合雜合突變，其母攜帶c.1435C>T雜合突變，其父攜帶c.1263+1G>A雜合突變，明確患兒為復(fù)合雜合突變；2個(gè)突變均有導(dǎo)致CTX的病例報(bào)道[13-14]。根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果，確診為CTX，患兒同時(shí)有父親、母親的突變基因，說(shuō)明其致病基因遺傳于父母，而非新發(fā)突變。

CTX的治療主要包括無(wú)膽固醇飲食、補(bǔ)充鵝去氧膽酸或膽酸替代治療、外科手術(shù)及對(duì)癥治療。鵝去氧膽酸可通過(guò)激活膽汁酸負(fù)反饋機(jī)制，抑制膽汁酸和7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮生成，使膽甾烷醇恢復(fù)正常濃度，防止其在組織中堆積。Federico等[15]報(bào)道鵝去氧膽酸可使膽汁酸代謝正?；?，加強(qiáng)鵝去氧膽酸對(duì)膽固醇代謝的負(fù)反饋?zhàn)饔?，降低腦脊液和血漿膽甾烷醇水平，改善受損的神經(jīng)功能和非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，是目前治療CTX最有效的治療方法。Duell等[5]報(bào)道43例CTX應(yīng)用鵝去氧膽酸治療，隨訪發(fā)現(xiàn)57%患者臨床癥狀改善，但有20%患者疾病繼續(xù)發(fā)展惡化。Pierre等[16]報(bào)道了2例分別在5月齡和14月齡開(kāi)始應(yīng)用膽酸治療并隨訪7年的CTX患兒，發(fā)現(xiàn)其早期語(yǔ)言技能的落后得到改善，智力水平處于正常范圍。張雪媛等[8]報(bào)道1例早發(fā)性CTX患兒口服膽酸，隨訪9個(gè)月，13月齡時(shí)黃疸消退，生長(zhǎng)發(fā)育正常，未出現(xiàn)其他異常表現(xiàn)。本例患兒確診后因無(wú)鵝去氧膽酸，故給予熊去氧膽酸治療1年余，黃疸消退，無(wú)肝臟腫大，隨訪15個(gè)月余未出現(xiàn)腹瀉、白內(nèi)障等CTX的其他表現(xiàn)，提示熊去氧膽酸也可有效治療CTX的膽汁淤積。因此，CTX屬于可治性疾病，早期診斷、早期藥物治療可以防止疾病進(jìn)展，甚至逆轉(zhuǎn)病情?；純耗┐螐?fù)查肝功能GGT水平較前明顯升高，臨床無(wú)膽管炎及感染，黃疸消退，ALT水平正常，與病情緩解不符，不排除檢驗(yàn)誤差，有待以后隨訪觀察。

綜上，通過(guò)對(duì)該患兒的臨床資料進(jìn)行介紹并結(jié)合文獻(xiàn)回顧，對(duì)新生兒期發(fā)病、不明原因的膽汁淤積性黃疸，GGT和膽汁酸輕度升高，膽固醇正?；蜉p度升高的患兒，需考慮膽汁酸代謝異常如CTX，盡早行基因檢測(cè)，明確診斷，早期治療，可能會(huì)改善患兒的預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)聲明：張茂燕負(fù)責(zé)資料分析，撰寫(xiě)論文；李林參與收集整理數(shù)據(jù)；吳成指導(dǎo)撰寫(xiě)論文并最后定稿。