韓軍偉 ， 吳廣東， 湯 睿， 陳 虹， 盧 倩

1 清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院 肝膽胰中心， 清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院， 清華大學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院，北京 102218； 2 青海大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽胰外科， 西寧 810000

1 病例資料

患者男性，33歲。因“乙型肝炎后肝硬化失代償期、肝腎綜合征”于2018年5月5日在北京清華長庚醫(yī)院行經(jīng)典式原位肝移植術(shù)，手術(shù)順利。術(shù)后病理提示：慢性病毒性肝炎，乙型；大小結(jié)節(jié)混合型肝硬化，活動期。術(shù)后常規(guī)給予他克莫司抗排異治療，病情穩(wěn)定后出院。2019年1月17日患者無明顯誘因出現(xiàn)腹脹、腹痛、乏力，無惡心、嘔吐，無腹瀉、便秘，偶出現(xiàn)低熱，最高37.4 ℃。查體：全身消瘦，貧血貌。腹膨隆，未見胃腸型及蠕動波，上腹部“人”字形切口愈合良好，可見腹壁淺表靜脈曲張，血流方向由臍向四周放射。移動性濁音陽性，腹壁張力高，全腹未觸及明顯壓痛、反跳痛及肌緊張。肝肋下未觸及，脾肋下5 cm，質(zhì)韌，邊緣圓鈍，移動性欠佳，無壓痛，腸鳴音3次/min。雙下肢凹陷性水腫。血常規(guī)：WBC 1.61×109/L，Hb 77 g/L，PLT 42×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值1.09×109/L；肝功能：ALT 13.7 U/L，AST 12 U/L，ALP 110 U/L，GGT 118 U/L，TBil 7.9 μmol/L，DBil 4.7 μmol/L，白蛋白30.3 g/L，膽堿酯酶3351 U/L；腎功能：血尿素氮(BUN)51 mmol/L，血肌酐(Cre)583.9 μmol/L(術(shù)前腎功能BUN 29.76 mmol/L，Cre 161.3 μmol/L)。腹水普通細(xì)菌培養(yǎng)、抗酸染色、TB-PCR測定及CA-125測定等均陰性。腹水生化示：總蛋白31.3 g/L，腺苷脫氨酶10.2 U/L，葡萄糖2.09 g/L；腹水常規(guī)：渾濁微黃色，比重1.020，紅細(xì)胞總數(shù)4000 μl，白細(xì)胞總數(shù)106 μl，有核細(xì)胞總數(shù)110 μl，單核88.7%，Rivalta試驗陰性；腹水中未見腫瘤細(xì)胞。胸水、心包積液相關(guān)檢驗結(jié)果與腹水大致相同。胸腹CT示(圖1a～c)：(1)大量腹盆腔積液、右側(cè)胸腔積液、心包積液；(2)脾大；(3)腹膜炎。腹部超聲提示：(1)移植肝未見明顯異常；(2)門靜脈及脾靜脈增寬(圖1d)；(3)脾大；(4)腹腔積液。給予抗感染、升高白細(xì)胞、利尿及放胸腹水等治療后，患者癥狀加重。2019年1月26日患者因“脾大、腹腔感染”行脾切除術(shù)、腸黏連松解術(shù)，術(shù)中見：腸黏連致密，呈“腹繭癥”，游離黏連，可見多發(fā)包裹性積液，脾臟增大，表面見多發(fā)白色梗死灶(免疫組化：CD68-514H12，抗酸染色陰性)。術(shù)后給予替加環(huán)素+美羅培南抗感染、透析、補(bǔ)充白蛋白、放胸腹水等治療，并逐漸將他克莫司改為西羅莫司。2019年2月20日后患者反復(fù)出現(xiàn)低熱，以午后為主，體溫波動在36.7 ℃～37.6 ℃，伴夜間大汗淋漓。降鈣素原、CRP明顯增高。多次復(fù)查血γ-干擾素釋放試驗、胸腹水TB-PCR測定及痰抗酸桿菌培養(yǎng)等結(jié)核相關(guān)檢查均陰性。將抗生素改用亞胺培南和莫西沙星，并加用氟康唑、更昔洛韋治療后癥狀稍減輕，胸腹盆腔積液及心包積液仍持續(xù)存在(圖2)。

注：a，胸部CT可見右側(cè)胸腔少量積液，右下肺部分膨脹不全，心影飽滿；b、c，“原位肝移植術(shù)后”改變，門靜脈寬度3.7 cm，大量腹腔積液，脾大，腹膜增厚；d，超聲示脾靜脈增寬，約1.9 cm。

注：a，雙側(cè)胸腔引流管置入術(shù)后，每日引流液體左側(cè)約200 ml，右側(cè)約150 ml，心包積液較前增多，雙肺可見索條影；b，腹腔引流管置入術(shù)后，每日引流液體300～500 ml。

于2019年4月18日給予異煙肼片+利福噴丁膠囊+利奈唑胺片+莫西沙星片抗結(jié)核治療，并繼續(xù)給予放胸腹水、透析、輸注白蛋白等治療。3周后患者發(fā)熱次數(shù)、盜汗癥狀及胸腹腔引流明顯減少，逐漸拔除胸腔及腹腔引流管。2019年5月27日復(fù)查胸腹部CT提示雙側(cè)胸腔積液及腹腔積液基本消失，心包積液稍減少(圖3a、b)。2019年6月18日再次復(fù)查胸部CT提示心包積液基本吸收(圖3c)，同時改異煙肼為帕司煙肼。2019年8月14日停用利奈唑胺及莫西沙星，繼續(xù)給予利福噴丁膠囊及帕司煙肼。后多次復(fù)查胸腹盆腔及心包積液未再出現(xiàn)，發(fā)熱、盜汗等癥狀消失，于2020年2月停用抗結(jié)核藥物，繼續(xù)行透析治療，等待行腎移植術(shù)。

注：a、b，抗結(jié)核5周后，雙側(cè)胸腔引流管已拔除，雙側(cè)胸腔積液基本消失，雙肺見少量小片狀影，左下肺見索條影，左心室增大，心包積液較前稍減少，腹盆腔積液基本消失；c，抗結(jié)核8周后，心包積液基本吸收，雙下肺見索條影，左心增大較前減輕。

2 討論

多漿膜腔積液是指患者同時或相繼出現(xiàn)胸腔積液、腹水、心包積液[1]，常見的病因為惡性腫瘤、結(jié)締組織疾病、結(jié)核等，而結(jié)核性多漿膜腔積液為肝移植術(shù)后少見的并發(fā)癥。肝移植受者由于長期服用免疫抑制劑，免疫功能低下[2-4]，各種致病菌感染的風(fēng)險顯著增加[5]，尤其是結(jié)核桿菌感染[2]。有文獻(xiàn)[2]報道肝移植術(shù)后結(jié)核感染發(fā)生率明顯增高，并發(fā)結(jié)核感染時間為移植術(shù)后4～20個月，大多發(fā)生于術(shù)后1年內(nèi)，其中肺部為最常見感染部位[6]。此外，由于免疫抑制劑的使用，患者結(jié)核感染后臨床癥狀均不典型[2,4,7]，多數(shù)僅表現(xiàn)為不明原因發(fā)熱。若患者出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，尤其是常規(guī)抗細(xì)菌、真菌治療無效時需要警惕結(jié)核感染可能性，必要時可進(jìn)行診斷性治療4～8周[2]。同時，結(jié)核菌素試驗、γ-干擾素釋放試驗、結(jié)核感染T細(xì)胞斑點檢測試驗、腺苷脫氨酶等常為假陰性[2-3]。若肺部結(jié)核感染，移植術(shù)后患者的影像學(xué)表現(xiàn)也可不典型[2]，結(jié)節(jié)、條索狀、粟粒樣均可見，空洞性變化較少見。回顧本病例，患者青年男性，肝移植術(shù)后6個月持續(xù)出現(xiàn)胸腹腔積液，而無心包積液，經(jīng)積液引流、補(bǔ)充白蛋白、利尿等治療后基本消失。術(shù)后第9個月時出現(xiàn)胸腹盆腔及心包積液，此時可能已經(jīng)發(fā)生肺結(jié)核和/或腹膜結(jié)核可能，由于結(jié)核相關(guān)檢查指標(biāo)出現(xiàn)假陰性，且癥狀不典型，未予行抗結(jié)核治療。隨著患者腹痛加重，腹膜刺激征明顯，考慮長期消耗及使用免疫抑制劑，患者免疫力低下，并發(fā)腹腔感染。脾切除術(shù)后胸腹盆積液、痰液及血濾導(dǎo)管末端間斷培養(yǎng)出普通細(xì)菌或真菌生長，給予敏感廣譜抗生素，同時行血液透析、放胸腹水、補(bǔ)充白蛋白等治療，雖然相關(guān)感染指標(biāo)及患者癥狀好轉(zhuǎn)，但低熱、盜汗及胸腹盆腔、心包積液仍存在。在排除腹腔腫瘤、心源性、肝源性、結(jié)締組織性及內(nèi)分泌原因等疾病引起的胸腹水后，給予異煙肼、利福噴丁、利奈唑胺、莫西沙星抗結(jié)核治療，2個月后將異煙肼改為肝腎損害較小的帕司煙肼，4個月后停用利奈唑胺及莫西沙星，繼續(xù)使用帕司煙肼和利福噴丁7個月。在治療起始階段，即使在肝功能正常情況下也給予口服保肝藥物降低藥物的肝毒性[8]，密切監(jiān)測肝功能，及時調(diào)整抗排異藥物劑量。另外，由于長期多漿膜腔積液反復(fù)放胸腹水導(dǎo)致腎血流量不足，免疫抑制劑及抗結(jié)核藥物的使用加重了腎損害，最終導(dǎo)致腎衰竭?；颊呖菇Y(jié)核治療的同時，在腎內(nèi)科輔助下行血液透析改善腎功能，盡量避免使用具有腎毒性的藥物，并動態(tài)監(jiān)測腎功能變化。經(jīng)抗結(jié)核治療后，除腎功能外，各項指標(biāo)趨于正常及穩(wěn)定狀態(tài)，繼續(xù)行血液透析，等待腎源，進(jìn)一步行腎移植治療。

綜上，在肝移植術(shù)后使用大量免疫抑制劑，導(dǎo)致患者免疫功能低下，結(jié)核引起的機(jī)會性感染明顯增加，并且癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)不典型，各種結(jié)核相關(guān)檢查常為假陰性，因此，應(yīng)盡早地試用性抗結(jié)核治療，排除結(jié)核感染可能。此外，免疫抑制劑及抗結(jié)核藥物具有肝毒性，可加重腎損害，尤其是對伴有腎功能不全的患者，應(yīng)密切關(guān)注腎功能的變化，避免進(jìn)一步加重，引起腎功能衰竭。

作者貢獻(xiàn)聲明：韓軍偉、吳廣東、湯睿負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；韓軍偉、吳廣東參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；盧倩、陳虹負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。