武永樂， 劉 暉， 邱新野， 孫亞男， 曾慶環(huán)， 劉遠(yuǎn)志， 李 鵬， 張世斌

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 a.肝病消化中心， b.病理科， 北京 100069

Dubin-Johnson綜合征(Dubin-Johnson syndrome, DJS)是一種臨床表現(xiàn)為慢性間歇性/持續(xù)性高膽紅素血癥，由位于染色體10q24區(qū)的ATP結(jié)合盒C亞家族轉(zhuǎn)運(yùn)體2(ATP-binding cassette subfamiliy C member 2, ABCC2)基因突變，導(dǎo)致多耐藥相關(guān)蛋白2(multidrug resistance protein 2, MRP2)功能障礙或缺失引起的常染色體隱性遺傳病[1-2]，其在臨床中少見且容易誤診。通過分析總結(jié)DJS病例資料，以期加強(qiáng)對該病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取本院2013年1月—2019年12月經(jīng)肝組織學(xué)病理診斷為DJS的住院患者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 收集DJS患者的年齡、性別、家族史、病史、癥狀、體征、誘發(fā)或加重因素、治療藥物及效果等信息以及患者住院和隨訪的化驗(yàn)指標(biāo)，包括ALT、AST、TBil、DBil、ALP、GGT、Alb、PTA、膽堿酯酶、尿膽紅素等。

1.2.2 肝組織學(xué) 收集所有病例的肝組織活檢病理結(jié)果。常規(guī)石蠟包埋，切片，HE染色。本院病理科采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)閱片。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院倫理委員會審批，批號：京佑科倫字〔2019〕003號。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入10例DJS患者，其中男8例，女2例，發(fā)病中位年齡為14歲。10例患者自發(fā)病至本院就診病程為1個(gè)月～45年，中位病程19.5年。有DJS家族史者3例；有慢性乙型肝炎、肝癌家族史者1例。重疊慢性乙型肝炎者3例；感染HBV后康復(fù)1例；重疊酒精性肝病1例；1例就診時(shí)患有社區(qū)獲得性肺炎、急性心包炎、心包積液；重疊2型糖尿病1例；重疊膽囊結(jié)石2例，其中1例既往因膽囊結(jié)石行膽囊切除術(shù)。10例DJS患者臨床特征詳見表1。

2.2 發(fā)病或加重誘因 有明確誘因者5例，其中感染肺炎及急性心包炎1例，情緒緊張1例，飲酒1例，服用藥物1例，妊娠產(chǎn)后發(fā)病1例；余下5例發(fā)病無明顯誘因(表1)。

表1 10例DJS患者的臨床特征

2.3 臨床癥狀及體征 9例患者就診時(shí)無明顯不適主訴，1例膽紅素顯著升高患者出現(xiàn)乏力、腹脹、厭油膩、食欲減退等不適。10例患者發(fā)病后均表現(xiàn)為持續(xù)性黃疸，均有不同程度皮膚、鞏膜黃染，3例存在肝掌，蜘蛛痣均陰性，均未觸及肝、脾腫大。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 10例DJS患者ALT中位值為97.8(8.0～381.0) U/L(圖1a)，6例ALT水平升高，其中3例重疊慢性乙型肝炎，1例重疊非肝硬化門靜脈高壓，1例重疊感染，1例重疊酒精性肝病。AST中位值為48.0(9.9～236.0) U/L(圖1b)，共4例出現(xiàn)AST水平升高，其中1例重疊慢性乙型肝炎，1例重疊非肝硬化門靜脈高壓，1例重疊感染，1例無重疊疾病。TBil中位值為135.1(40.1～719.0) μmol/L(圖1c)，DBil中位值為86.0(20.7～586.0) μmol/L，DBil/TBil中位值為0.59(0.23～0.85)，其中2例在發(fā)病期間始終以IBil升高為主，DBil/TBil分別為0.46(0.44～0.49)和0.31(0.23～0.39)，前者為乙型肝炎康復(fù)者，后者無重疊疾?。涣碛衛(wèi)例重疊酒精性肝病患者間斷出現(xiàn)DBil/TBil升高，為0.50(0.47～0.53)。ALP中位值為88.4(55.0～169.0) U/L，有3例患者ALP水平升高，1例重疊慢性乙型肝炎，1例重疊心包積液、肺炎，1例無重疊疾病。GGT中位值為116.4(10.0～967.0) U/L，共4例患者病程中GGT水平升高，1例重疊慢性乙型肝炎，1例合并心包積液、肺炎，1例重疊非肝硬化門靜脈高壓，1例無重疊疾病?？偰懼嶂形恢禐?6.5(1.7～198.0) μmol/L，其中有4例患者膽汁酸升高，2例重疊慢性乙型肝炎，1例重疊非肝硬化門靜脈高壓，1例重疊心包積液、肺炎。尿膽紅素升高7例，尿膽原陽性4例。凝血指標(biāo)、膽堿酯酶均正常。低白蛋白血癥1例，其Alb為27.9 g/L。腹部影像學(xué)檢查顯示2例存在腹水，其中1例合并慢性乙型肝炎相關(guān)肝硬化、低蛋白血癥，另1例合并非肝硬化門靜脈高壓。

圖1 10例DJS患者治療前后ALT、AST和TBil水平的變化

2.5 肝組織活檢 9例DJS患者采用超聲引導(dǎo)下快速穿刺法取肝組織，肉眼見肝穿刺組織呈棕褐色；1例為肝癌切除術(shù)后取肝組織標(biāo)本，肝臟呈黑肝表現(xiàn)。肝穿刺活檢標(biāo)本長1.5～2.0 cm，鏡下包括至少6個(gè)匯管區(qū)。

光鏡結(jié)果示：10例DJS患者均可見肝細(xì)胞內(nèi)彌漫性棕褐色色素顆粒沉積，近毛細(xì)膽管周圍，以小葉中心顯著(圖2)。8例肝小葉結(jié)構(gòu)存在；8例匯管區(qū)可見輕度-中度單核細(xì)胞浸潤；3例匯管區(qū)纖維組織輕度-中度增生，其中2例重疊慢性乙型肝炎(肝纖維組織中度增生者發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎44年，肝纖維組織輕度增生者發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎19年，二者在本院就診前均未行抗病毒治療)，1例曾感染HBV，有慢性乙型肝炎及肝癌家族史，目前慢性乙型肝炎已痊愈；3例大泡性脂肪變(2%～10%)；6例肝實(shí)質(zhì)散在點(diǎn)灶狀壞死；1例存在肝竇擴(kuò)張(結(jié)合臨床考慮存在肝靜脈回流障礙、門靜脈高壓)。

圖2 DJS患者肝組織病理結(jié)果(HE染色，×200)

2.6 治療 應(yīng)用退黃藥物包括熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸、苦黃、苯巴比妥等，保肝藥物包括還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷、異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿等。7例患者經(jīng)治療后黃疸明顯下降，而3例(病例1、3、8)治療后TBil水平無下降。

2.7 預(yù)后 7例DJS患者預(yù)后良好，無明顯不適癥狀。1例重疊非肝硬化門靜脈高壓者黃疸消退不佳，其TBil水平長期維持在300～400 μmol/L，發(fā)病至今存在少量腹水。1例重疊慢性乙型肝炎患者發(fā)生肝硬化、腹水。1例有乙型肝炎及肝癌家族史的患者，雖然其乙型肝炎康復(fù)且肝組織病理HBsAg陰性，但發(fā)生了肝癌并行肝癌切除術(shù)。

3 討論

DJS為常染色體隱性遺傳疾病，以男性多見，常見于青少年和幼年，于1954年由Dubin和Johnson首先報(bào)道而得名[2]。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)DJS是因編碼MRP2蛋白的ABCC2基因缺陷[1]，使肝細(xì)胞膽管側(cè)向毛細(xì)膽管排泄結(jié)合膽紅素及其他有機(jī)陰離子發(fā)生障礙，導(dǎo)致結(jié)合膽紅素反流入血，引起血液中結(jié)合膽紅素升高[3]。目前已發(fā)現(xiàn)包括缺失突變、無義突變、錯(cuò)義突變、剪切突變等55種突變形式可影響MRP2蛋白的成熟和定位[4-6]。由于該病屬于罕見病，國內(nèi)外無大宗報(bào)道，且臨床表現(xiàn)缺乏特異性，故容易誤診、漏診。本研究10例患者自發(fā)病至本院就診病程1個(gè)月～45年不等，中位病程為19.5年，多數(shù)患者反復(fù)就診于肝病科、消化科及血液科而未能確診，增加了患者精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，這與臨床醫(yī)師對該病認(rèn)識不足有關(guān)。由此可見，加深肝病科及其他科室醫(yī)師對該病的認(rèn)識十分必要。

DJS多為青少年發(fā)病，常見誘因包括飲酒、妊娠、感染、口服避孕藥物等[7]。與既往報(bào)道一致，本研究10例患者發(fā)病誘因包括飲酒、藥物、感染等。此外，1例因情緒緊張發(fā)病，1例為妊娠產(chǎn)后發(fā)病，考慮與機(jī)體免疫系統(tǒng)改變有關(guān)。Lee等[8]報(bào)道DJS黃疸可表現(xiàn)為間歇發(fā)作，本研究10例DJS患者發(fā)病后TBil水平均升高，表現(xiàn)為長期持續(xù)性高膽紅素血癥，這與既往認(rèn)為DJS為慢性間歇性高膽紅素血癥不符，原因考慮可能與患者主觀判斷有關(guān)，如部分患者自覺無黃疸，但實(shí)驗(yàn)室檢查提示TBil高于正常值上限。此外，也可能與本研究病例數(shù)少或隨訪時(shí)間短有關(guān)。DJS發(fā)病時(shí)TBil水平不同程度升高，一般以DBil升高為主，本文有2例患者以IBil升高為主，另有1例DBil/TBil為0.50(0.47～0.53)。孫艷玲等[9]曾報(bào)道33例DJS患者中有3例表現(xiàn)為IBil升高為主；Cebecauerova等[10]報(bào)道1例以IBil升高為主的患者同時(shí)患有Gilbert綜合征和DJS，檢測發(fā)現(xiàn)該患者同時(shí)存在ABCC2/MRP2和UGT1A1基因缺陷。本研究2例以IBil升高為主的DJS患者不除外上述因素。此外，本研究3例長期黃疸的慢性乙型肝炎患者，肝臟病理發(fā)現(xiàn)同時(shí)患有DJS，因此針對單一病因不能解釋的黃疸需考慮是否合并DJS。本研究2例患者(病例2、3)有門靜脈高壓、腹水表現(xiàn)，而DJS通常不會進(jìn)展為肝硬化，因此，DJS患者存在肝硬化并發(fā)癥表現(xiàn)時(shí)需積極尋找是否合并其他疾病。

DJS是一種良性疾病，一般無需特殊治療[6]，但長期高黃疸會造成肝內(nèi)微細(xì)膽管破裂，引起肝細(xì)胞變性，甚至壞死、纖維組織增生、假小葉形成等一系列病理變化[11]，因此，對長期或反復(fù)高黃疸的患者需要積極治療以減輕肝細(xì)胞內(nèi)色素物質(zhì)的沉積，避免加重對肝細(xì)胞的損害。目前常用退黃藥物主要包括熊去氧膽酸、苯巴比妥等。有文獻(xiàn)[11-13]報(bào)道苯巴比妥治療有效，經(jīng)保肝、退黃等治療基本可使患者膽紅素下降至治療前水平的50%以下[11]，但亦有多項(xiàng)研究[14-15]顯示采用一般保肝及苯巴比妥治療均無效。本研究有7例患者經(jīng)保肝、退黃等治療黃疸有好轉(zhuǎn)，但3例經(jīng)積極保肝退黃，包括苯巴比妥等酶誘導(dǎo)劑等治療，TBil并無下降，針對這部分患者的有效治療藥物尚需進(jìn)一步探索。

DJS預(yù)后良好，有文獻(xiàn)[7,16]報(bào)道DJS沒有發(fā)展至纖維化或肝硬化進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，與之前報(bào)道一致，本研究有7例DJS患者(病例3～9)均無肝纖維化表現(xiàn)，而3例(病例1、2、10)匯管區(qū)纖維組織輕度-中度增生的患者中，2例(病例2、10)合并慢性乙型肝炎，分別確診慢性乙型肝炎44年和19年，且未規(guī)律復(fù)查及抗病毒治療；病例1雖然乙型肝炎已康復(fù)且肝組織病理HBsAg、HBcAg陰性，但有慢性乙型肝炎及肝癌家族史。因此，考慮本研究3例DJS出現(xiàn)肝纖維化與HBV感染有關(guān)，而與DJS無關(guān)。本研究1例發(fā)生肝癌的患者，有慢性乙型肝炎及肝癌家族史，且該患者既往曾感染HBV，雖然血清病毒已清除，血清及肝組織中HBsAg陰轉(zhuǎn)，但考慮肝癌發(fā)生與遺傳和既往感染HBV相關(guān)。本研究有2例患者長期有腹水表現(xiàn)，其中1例重疊慢性乙型肝炎相關(guān)肝硬化，而另1例合并非肝硬化門靜脈高壓，其病因?yàn)楦戊o脈回流受阻，肝臟病理可見肝竇擴(kuò)張。因此，這2例患者腹水均與DJS無關(guān)。

本研究的不足之處在于未對患者進(jìn)行基因分析。與肝穿刺病理診斷相比，基因檢測無創(chuàng)，信息準(zhǔn)確。近年來通過基因檢測手段確診的DJS患者逐年增加，有關(guān)ABCC2基因的突變類型不斷被發(fā)現(xiàn)。在未來的工作中，針對可疑遺傳代謝性肝病，筆者團(tuán)隊(duì)將進(jìn)行基因檢測與分析，以增加對DJS的認(rèn)識。

綜上所述，長期反復(fù)發(fā)生以結(jié)合膽紅素增高為主的黃疸而無明顯不適癥狀者，排除各種類型的膽汁淤積性肝病后，應(yīng)及時(shí)行肝穿刺活組織病理診斷或基因檢測，以確診是否患有DJS。DJS主要表現(xiàn)為持續(xù)或間歇性黃疸，可于疲勞、情緒波動、飲酒、妊娠后等發(fā)病或加重，應(yīng)盡量避免加重本病的誘因，定期監(jiān)測肝功能。DJS為良性疾病，預(yù)后良好，但重疊其他肝臟疾病時(shí)，往往TBil水平較高，若治療效果欠佳，可能會出現(xiàn)肝纖維化，針對此部分患者有效的治療藥物尚需進(jìn)一步探索。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：武永樂負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；劉暉負(fù)責(zé)病理收集及閱片；邱新野、孫亞男、曾慶環(huán)、劉遠(yuǎn)志參與收集整理數(shù)據(jù)；李鵬負(fù)責(zé)修改論文；張世斌負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。