程書平， 李 明， 張慶玉， 譚詩云

武漢大學人民醫(yī)院 消化內(nèi)科， 武漢 430060

自發(fā)性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)是失代償期肝硬化常見的且危及生命的嚴重并發(fā)癥之一，在住院的肝硬化腹水患者中，發(fā)病率在7%～30%[1]。感染是導致肝硬化高病死率的危險因素之一，大約31.5%的患者在感染后1個月內(nèi)死亡，66.2%的患者在1年內(nèi)死亡[2]。目前，SBP的發(fā)病機制不明確，可能與腸道菌群過度生長、腸道通透性增加、細菌移位、全身免疫功能障礙等因素相互作用有關(guān)[1-3]。一般認為，細菌先從腸腔轉(zhuǎn)移到腸系膜淋巴結(jié)，再進入靜脈循環(huán)系統(tǒng)，并最終在腹水中定植，待機體防御能力下降時發(fā)病[1]。這些細菌主要為革蘭陰性桿菌，如大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、鏈球菌屬等[4]。為了降低SBP的發(fā)病率及死亡率，給予抗生素預防SBP尤為重要，尤其是伴有腹水蛋白<15 g/L、Child-Pugh評分≥10分、SBP病史、消化道出血史、肝性腦病(HE)史等危險因素的患者[1-3]。研究[3-4]表明，抗生素初級預防可以降低晚期肝硬化患者SBP的發(fā)病率，延緩肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)的發(fā)展，提高生存率。目前，各指南關(guān)于抗生素預防SBP意見并不統(tǒng)一，常用的抗生素主要有喹諾酮類藥物、復方磺胺甲惡唑、利福昔明等[4-5]。諾氟沙星是一種胃腸吸收相對較差的喹諾酮類藥物，對革蘭陰性桿菌的效果較好，是SBP初級預防、二級預防最常用的抗生素[6]。但隨著長期使用，革蘭陽性菌和耐藥菌不斷增加使其效果逐漸下降[4]。利福昔明是一種不可吸收的廣譜抗生素，在腸腔中可以達到較高水平，耐藥性較低，具有防止細菌過度生長、易位、不良反應(yīng)少等優(yōu)點，常用于HE治療及預防[7]。近年來研究[8]發(fā)現(xiàn)，利福昔明可用于預防SBP，并有望替代喹諾酮類藥物，但臨床證據(jù)不足。由于研究復方磺胺甲惡唑片預防SBP的文獻較少且比較陳舊，本文只對利福昔明和諾氟沙星關(guān)于SBP預防的臨床試驗進行了系統(tǒng)回顧和分析，目的是評價利福昔明預防SBP的有效性及安全性，并與諾氟沙星進行比較，為臨床實踐提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Cochrane圖書館建庫至2020年7月5日發(fā)表的有關(guān)于利福昔明的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)、隊列研究。中文檢索詞：自發(fā)性腹膜炎、自發(fā)性細菌性腹膜炎、肝硬化腹水、利福昔明、諾氟沙星、預防、隨機對照試驗；英文檢索詞：Spontaneous bacterial peritonitis，Spontaneous peritonitis，peritonitis，Rifaximin，Norfloxacin，prevention，Randomized controlled trial，RCT。使用布爾邏輯對上述主題詞及自由詞進行組合檢索。

1.2 文獻納入及排除標準 納入標準：(1)通過影像學或病理活檢診斷為肝硬化，均伴有不同程度肝功能減退或門靜脈高壓相關(guān)肝硬化失代償臨床表現(xiàn)，如黃疸、腹水、HE病史、食管胃底靜脈曲張或靜脈曲張出血史等；(2)肝硬化病因不限；(3)有SBP發(fā)生的危險因素之一(平均腹水蛋白<15 g/L、平均Child-Pugh評分≥10分或Child-Pugh評級B級以上、SBP病史、消化道出血病史、HE病史等)；(4)語言限中英文。排除標準：(1)腹膜及腹膜外感染、最近1個月內(nèi)使用抗生素、活動性消化道出血、HRS、HE在2級以上、免疫抑制劑治療、肝癌或其他惡性腫瘤、妊娠等患者；(2)無法獲取可用數(shù)據(jù)；(3)病例報道、病例對照研究、綜述、專家共識、會議論文；(4)無對照研究；(5)動物研究。

1.3 干預方案 試驗組為利福昔明聯(lián)合常規(guī)治療；對照組為安慰劑聯(lián)合常規(guī)治療或諾氟沙星聯(lián)合常規(guī)治療或常規(guī)治療，兩組藥物劑量不限，隨訪需≥1個月。

1.4 結(jié)局指標 (1)SBP發(fā)病率；(2)消化道出血；(3)HRS；(4)HE；(5)死亡率；(6)腹水細菌培養(yǎng)；(7)不良反應(yīng)。

1.5 文獻篩選和信息提取 由2名研究員獨立進行文獻檢索、文獻篩選、數(shù)據(jù)提取。如存在異議，由第3位研究員協(xié)助解決。提取內(nèi)容包括：研究的國家及時間、研究病例數(shù)、年齡、性別、干預措施、試驗時間、結(jié)局指標等。

1.6 文獻質(zhì)量評價 采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)評估隊列研究的質(zhì)量。<6分為低質(zhì)量研究，≥6分為高質(zhì)量研究。使用改良Jadad量表對所納入RCT進行質(zhì)量評價。主要內(nèi)容包括隨機方法產(chǎn)生、隨機化隱藏、盲法、退出與失訪。總分為7分，<3分為低質(zhì)量研究，≥3分為高質(zhì)量研究。

1.7 統(tǒng)計學方法 本研究采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。分類資料采用OR及95%CI計算效應(yīng)量。對各研究進行異質(zhì)性檢驗，當組內(nèi)各研究無顯著統(tǒng)計學異質(zhì)性時(P≥0.10,I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；當組內(nèi)各研究存在顯著異質(zhì)性時(P<0.10,I2>50%)，進行敏感性分析尋找異質(zhì)性來源，如仍存在高度異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型。對于不能合并的數(shù)據(jù)進行描述性分析，采用漏斗圖評估文獻發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選過程及質(zhì)量評價 依據(jù)檢索策略共檢出580篇，使用EndNoteX 9軟件去重后剩余334篇，經(jīng)過閱讀題目及摘要初步獲得63篇文獻，閱讀全文排除不符合納入標準、數(shù)據(jù)不全、無對照組等50篇文獻，最終得到13篇文獻[8-20](圖1)，共納入2207例患者，其中試驗組1268例，對照組939例，納入研究的基本信息見表1，在Lutz等[16]研究中分為利福昔明組、系統(tǒng)性抗生素組和無預防組，只提取利福昔明組和無預防組。13項研究中，6項為RCT，7項為隊列研究，均為英文文獻。在6項RCT研究中Jadad評分均≥3分(表2)。7項隊列研究NOS評分在6～9分(表3)。

表1 納入文獻基本信息

表3 隊列研究文獻質(zhì)量評價

圖1 文獻篩選流程

2.2 Meta分析結(jié)果

3）辯證分析問題和解決問題的能力。世界上的事物都是存在普遍聯(lián)系的，根據(jù)這個準則，事物內(nèi)部以及事物之間應(yīng)當存在相互的影響，都將會在一定程度上影響事物的發(fā)展方向。基于這種觀點，教師在教學過程中應(yīng)當培養(yǎng)學生在學習中的辯證思維能力，以辯證的思維思考問題，能夠提高學生解決問題的能力，提高學生獨立思考的能力，對于提高教學質(zhì)量具有重要作用。

2.2.1 SBP發(fā)病率 13項研究[8-20]報道了利福昔明與對照組關(guān)于SBP的發(fā)病率，其中7項研究[14-20]關(guān)于利福昔明和無預防組比較，結(jié)果顯示2組間SBP發(fā)病率比較差異無統(tǒng)計學意義(I2=67%，OR=0.48,95%CI:0.18～1.27,P=0.14)。進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，Lutz等[16]研究認為使用利福昔明是SBP的危險因素，該研究試驗組僅為27例，研究質(zhì)量較差，剔除該研究后各研究間異質(zhì)性較前下降，結(jié)果顯示利福昔明組SBP發(fā)病率低于對照組(I2=54%,OR=0.36,95%CI:0.14～0.96,P=0.04)；6項[8-13]研究進行了利福昔明與諾氟沙星比較，結(jié)果顯示利福昔明組SBP發(fā)病率低于諾氟沙星組(I2=0，OR=0.39,95%CI:0.25～0.62,P<0.001)(圖2)。

圖2 利福昔明與對照組預防SBP發(fā)病率Meta分析

根據(jù)預防類型的不同，對兩組進行亞組分析。在利福昔明與無預防組的7項研究中，有3項研究[15,17-18]為初級預防；其余4項研究[14,16,19-20]中，納入患者均包含SBP病史和無SBP病史的患者，無法進行二級預防分析。在初級預防的3項研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.85,I2=0)，采取固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示利福昔明組SBP發(fā)病率低于無預防組(OR=0.21,95%CI:0.10～0.43,P<0.001)(圖3)；在利福昔明與諾氟沙星比較的研究中，Praharaj等[11]研究中分別對初級預防與二級預防進行了分析，遂將此研究按初級預防和二級預防分為2組進行分析。共有2項研究[9,11]報道兩組在SBP初級預防的比較，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.75,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示2組間SBP發(fā)病率比較差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.56,95%CI:0.23～1.35,P=0.20)(圖4)；3項研究[8-9,11]報道了兩組在SBP二級預防的比較，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.50,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示利福昔明組SBP發(fā)病率低于諾氟沙星組(OR=0.18,95%CI:0.08～0.43,P<0.001)(圖4)。

圖3 利福昔明與無預防組初級預防Meta分析

圖4 利福昔明與諾氟沙星初級預防和二級預防Meta分析

2.2.2 消化道出血 5項研究[8-9,12,14,17]報道了利福昔明與對照組關(guān)于消化道出血的比較，其中2項研究[14,17]關(guān)于利福昔明和無預防組比較，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.33,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示2組間消化道出血發(fā)病率比較差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.46,95%CI:0.19～1.13,P=0.09)；3項研究[8-9,12]報道了利福昔明與諾氟沙星關(guān)于消化道出血的比較，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.93,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示利福昔明組消化道出血發(fā)病率與諾氟沙星組相似(OR=0.99,95%CI:0.49～2.01,P=0.99)(表4)。

2.2.3 HRS 5項研究[9,12,14,17,19]報道了利福昔明與對照組關(guān)于HRS的比較，其中3項研究[14,17,19]關(guān)于利福昔明和無預防組比較，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.77,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示利福昔明組HRS發(fā)病率低于無預防組(OR=0.34,95%CI:0.15～0.77,P=0.01)；2項研究[9,12]報道利福昔明與諾氟沙星關(guān)于HRS的比較，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.47,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示2組間HRS發(fā)病率比較差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.40,95%CI:0.10～1.57,P=0.19)(表4)。

2.2.4 HE 共有4項研究[8,12,14,17]報道了利福昔明與對照組關(guān)于HE的比較，其中2項研究[14,17]關(guān)于利福昔明和無預防組比較，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.52,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示利福昔明組HE發(fā)病率低于無預防組(OR=0.55,95%CI:0.32～0.95,P=0.03)；2項研究[8,12]報道了利福昔明與諾氟沙星關(guān)于HE的比較，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.70,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示利福昔明組HE發(fā)病率低于諾氟沙星組(OR=0.35,95%CI:0.15～0.82,P=0.01)(表4)。

表4 利福昔明對其他肝硬化并發(fā)癥Meta分析結(jié)果

2.2.5 死亡率 共有6項研究[8-9,12,15,17,19]報道死亡率，其中3項研究[15,17,19]關(guān)于利福昔明與無預防組比較，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.30,I2=18%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示利福昔明組死亡率較無預防組低(OR=0.59,95%CI:0.37～0.95,P=0.03)；3項研究[8-9,12]報道了利福昔明與諾氟沙星關(guān)于死亡率的比較，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.83,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示利福昔明組死亡率低于諾氟沙星組(OR=0.55,95%CI:0.34～0.92,P=0.02)(圖5)。

圖5 利福昔明與對照組死亡率Meta分析

對死亡原因進行亞組分析，結(jié)果顯示利福昔明組與對照組相比，可降低消化道出血、感染性休克、HRS、HE相關(guān)死亡率，但只有HRS(OR=0.26,95%CI:0.07～0.96,P=0.04)及HE(OR=0.37,95%CI:0.15～0.91,P=0.03)相關(guān)死亡有統(tǒng)計學差異(表5)。

表5 利福昔明關(guān)于死亡原因Meta分析

2.2.6 腹水細菌培養(yǎng) 5項研究[8,10,12,15-16]描述了SBP患者腹水細菌培養(yǎng)情況，數(shù)據(jù)無法進行Meta分析，遂進行描述性分析(表6)。

表6 利福昔明與對照組SBP腹水細菌培養(yǎng)信息

圖6 利福昔明與對照組不良反應(yīng)Meta分析

2.2.8 發(fā)表偏倚 采用漏斗圖評估SBP發(fā)病率(圖7)及死亡率(圖8)是否存在發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示漏斗圖兩邊分布不均勻，表示可能存在發(fā)表偏倚。

圖7 利福昔明預防SBP發(fā)病率漏斗圖

圖8 利福昔明預防SBP死亡率漏斗圖

3 討論

本Meta分析結(jié)果顯示，在利福昔明與無預防組對比中，使用利福昔明降低了68.6%的SBP發(fā)生風險，在初級預防中更高，約80%，這與Goel等[5]報道相近。本文缺少二級預防數(shù)據(jù)，據(jù)報道[3]，SBP首次發(fā)病后，在沒有足夠預防措施的情況下，1年復發(fā)率高達70%，加之SBP治療期間廣譜抗生素使用增加耐藥風險，因此推測利福昔明對二級預防SBP的效果可能低于初級預防。在利福昔明與諾氟沙星的對比研究中，利福昔明預防SBP的效率更高，比諾氟沙星多降低約60%的SBP發(fā)生風險。但在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，兩者在初級預防時無統(tǒng)計學差異，二級預防時利福昔明則明顯優(yōu)于諾氟沙星(P<0.05)，這與Menshahawy等[21]的Meta分析結(jié)果大致相似。Sidhu等[22]Meta分析結(jié)果顯示長期使用利福昔明可以替代諾氟沙星預防丙型肝炎肝硬化SBP。本研究由于納入的大多研究沒有提供肝硬化病因，未對其進行亞組分析，利福昔明預防SBP是否受肝硬化病因影響還需進一步證實。結(jié)合本研究腹水細菌培養(yǎng)結(jié)果，利福昔明組SBP均為革蘭陰性菌，且耐藥發(fā)生率較低，而以諾氟沙星為對照組的3項研究[8,10,12]中，革蘭陽性菌比率高于革蘭陰性菌，并且在Elfert等[8](二級預防)報道所有培養(yǎng)陽性的細菌均對諾氟沙星耐藥，這可能與諾氟沙星長期使用導致耐藥和革蘭陽性菌高發(fā)病率有關(guān)。在過去十年中，隨著抗生素的廣泛使用，SBP的微生物譜正在發(fā)生改變，革蘭陽性菌和多重藥耐菌的SBP發(fā)病率逐漸升高，應(yīng)引起重視[23]。

除了SBP，本文還對消化道出血、HRS、HE等肝硬化相關(guān)并發(fā)癥進行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利福昔明并沒有降低肝硬化患者消化道出血風險，這與Salehi等[24]研究不一致，他們認為可能與利福昔明控制細菌移位及促炎細胞因子(IL-6、TNFα等)來改善血流動力學有關(guān)，這需進一步的研究證實。本研究發(fā)現(xiàn)利福昔明能降低HRS的發(fā)生風險，與Kamal等[25]報道一致。利福昔明組HRS發(fā)病率雖然低于諾氟沙星組，但兩組之間并沒有統(tǒng)計學差異，因此諾氟沙星也可以降低HRS發(fā)生風險[2]。Navasa等[26]報道，在患有SBP的肝硬化患者中，IL-6、TNFα等炎癥因子水平上升會增加腎損傷和死亡的發(fā)生風險。Mostafa等[10]研究進一步證實，利福昔明和諾氟沙星可顯著降低促炎性細胞因子(TNFα和IL-6)的平均血清水平，并顯著提高血清中抗炎細胞因子(IL-10)的水平。這些炎癥因子可能成為HRS檢測和治療的新靶點。本研究還發(fā)現(xiàn)利福昔明能降低HE的發(fā)生，這與大多研究結(jié)果相同。其主要是通過減少腸道產(chǎn)氨氣細菌和腸道細菌移位，從而降低血氨水平及內(nèi)毒素活性、改善大腦認知等機制來預防HE發(fā)生[27]。總之，利福昔明除了可以預防SBP及HE外，還可能對HRS、消化道出血等其他肝硬化并發(fā)癥有效，未來需進行大樣本、高質(zhì)量的RCT求證。

與無預防組相比，利福昔明降低了大約50%的死亡風險，與Kimer等[28]研究結(jié)果一致，這可能與利福昔明減少HE、HRS、SBP等肝硬化并發(fā)癥發(fā)生有關(guān)。對患者死亡原因進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，利福昔明能降低HE及HRS的死亡率，但不能降低消化道出血和感染性休克的死亡率，但本分析僅納入3項研究，樣本量較少，需前瞻性大樣本研究進一步驗證。納入2項關(guān)于利福昔明與諾氟沙星不良反應(yīng)的研究，兩組均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，利福昔明的不良反應(yīng)主要有頭痛、腹痛、腹脹、便秘、腹瀉、惡心、嘔吐等，與諾氟沙星相比，利福昔明的不良反應(yīng)更少，與Assem等[9]研究結(jié)果不一致。據(jù)報道[29]，利福昔明上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測結(jié)果顯示，20多年來，臨床應(yīng)用利福昔明治療的2600萬例患者中僅有425例不良反應(yīng)事件報告，不良反應(yīng)發(fā)病率低于1/60 000。在肝硬化住院的患者中，利福昔明在暴露后30 d內(nèi)未增加抗生素耐藥性細菌感染的風險(OR=0.4,95%CI:0.04～2.8)，可能與利福昔明對耐藥細菌突變體的選擇水平較低有關(guān)[4]。因此，利福昔明運用于肝硬化患者安全性較好。

本研究納入的文獻為中高質(zhì)量臨床研究，但仍存在一定的局限性。主要缺點有：(1)大部分前瞻性研究沒有對初級預防及二級預防進行分開研究，因此本文無法對利福昔明與無預防組進行二級預防分析;(2)部分研究利福昔明劑量及給藥次數(shù)存在差異，可能會對結(jié)果有影響；(3)由于本Meta分析納入的大多研究沒有提供患者肝硬化病因，遂未對肝硬化病因進行亞組分析，可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；(4)本研究陽性報道數(shù)占優(yōu)勢，且均為英文文獻，可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，利福昔明預防SBP的有效性及安全性較好，考慮到長期使用諾氟沙星對細菌敏感性下降的情況，利福昔明是SBP二級預防更好的選擇，但還需大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進行驗證。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：程書平負責課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；張慶玉、李明參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；譚詩云負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。