王春暉， 李倩雯， 李曉宇， 呂遷洲， 劉 澎

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032 2.復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院，上海 200433 3.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科，上海 200032

免疫檢查點是在免疫系統(tǒng)中起抑制作用的一系列分子，對防止自身免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫激活程度起重要作用。免疫檢查點有細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)、程序性死亡因子-1(programmed death 1, PD-1)等。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)是針對免疫檢查點開發(fā)的抑制性藥物。近年來，由于其在黑素瘤等實體瘤中的出色表現(xiàn)，給腫瘤治療帶來突破性進(jìn)展，ICIs相關(guān)研究也越來越受重視。在部分血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，PD-1抑制劑也表現(xiàn)出很好的療效。本文將對PD-1抑制劑在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的臨床研究進(jìn)行綜述，為臨床診治提供參考。

1 PD-1信號通路

PD-1主要表達(dá)于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞，其配體PD-L1和PD-L2主要表達(dá)于抗原遞呈細(xì)胞。PD-1與PD-L1或PD-L2的結(jié)合能產(chǎn)生抑制信號，減少T淋巴細(xì)胞增殖，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞凋亡，從而抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)介導(dǎo)的殺傷作用[1]。在生理情況下，PD-L1在正常組織中的表達(dá)有限，PD-1與PD-L1發(fā)揮免疫平衡作用，防止免疫系統(tǒng)過度活化導(dǎo)致組織損傷。但許多惡性腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-L1，并與T淋巴細(xì)胞上的PD-1受體結(jié)合，抑制T淋巴細(xì)胞功能，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的殺傷，導(dǎo)致免疫逃逸。阻斷PD-1和PD-L1的負(fù)向調(diào)節(jié)信號能恢復(fù)免疫應(yīng)答，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤效應(yīng)。

在淋巴瘤中，不同亞型淋巴瘤對PD-1/PD-L1抑制劑治療的反應(yīng)不同，這與不同亞型腫瘤細(xì)胞與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞所表達(dá)的PD-1/PD-L1/PD-L2情況有關(guān)(表1)[2]。總體來說，PD-1/PD-L1表達(dá)水平越高的淋巴瘤，ICIs療效越好。

表1 不同亞型PD-1、PD-L1、PD-L2淋巴瘤表達(dá)情況

目前國內(nèi)已批準(zhǔn)上市的PD-1抑制劑包括納武利尤單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、信迪利單抗(sintilimab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)和替雷利珠單抗(tislelizumab)。

2 PD-1抑制劑在霍奇金淋巴瘤中的應(yīng)用

霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)是一種以R-S細(xì)胞(Reed-Sternberg cells)散布于多種炎癥細(xì)胞為病理特征的淋巴瘤，主要分為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma, cHL)和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤(nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma, NLPHL)。R-S細(xì)胞的特征在于9p24.1基因拷貝數(shù)改變，導(dǎo)致PD-L1和PD-L2在R-S細(xì)胞上的過表達(dá)。R-S細(xì)胞與循環(huán)中表達(dá)PD-1的NK細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境中表達(dá)PD-L1巨噬細(xì)胞相互作用[3]，抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[4]。

目前部分PD-1抑制劑已被批準(zhǔn)用于cHL的治療。FDA批準(zhǔn)納武利尤單抗用于自體造血干細(xì)胞移植(autologous stem cell transplantation, ASCT)和新型靶向CD30的抗體-藥物偶聯(lián)物Brentuximab vedotin(BV)治療失敗的cHL患者。帕博利珠單抗被FDA批準(zhǔn)用于治療成人和兒童難治性或經(jīng)3種或以上方案治療后復(fù)發(fā)的cHL患者。信迪利單抗和替雷利珠單抗被國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性(relapsed/refractory, R/R)cHL患者。

在Ansell等[5]開展的一項納武利尤單抗單藥Ⅰ期臨床試驗中，23例患者均接受過多線治療，78%接受過ASCT治療，78%接受過BV治療?；颊呖陀^緩解率(ORR)為87%(20/23)，其中17%(5/23)完全緩解(complete response, CR)，70%(15/23)部分緩解(partial response, PR)，其余13%(3/23)病情穩(wěn)定(stable disease, SD)，24周時無進(jìn)展生存率為86%，且耐受性良好。另一項多中心Ⅱ期研究(CheckMate 205，NCT02181738)[6]納入243例R/R cHL且ASCT治療失敗的患者。該研究ORR為69%，其中16.5%(40/243)為CR；未經(jīng)BV治療、ASCT后BV治療和ASCT前和(或)后BV治療組的中位反應(yīng)持續(xù)時間(duration of response, DOR)分別為20.3、15.9、14.5個月；無治療相關(guān)的死亡發(fā)生。以上研究均表明，納武利尤單抗單藥治療R/R cHL患者具有持久的療效。

CheckMate 205[7]同時納入51例新診斷的cHL患者，患者接受納武單抗單藥治療4個周期，ORR為69%(35/51)，其中18%(9/51)為CR；隨后12個周期與多柔比星、長春堿和達(dá)卡巴嗪聯(lián)用(AVD方案)，ORR為84%，其中67%為CR。免疫治療聯(lián)合化療，可降低非特異性細(xì)胞毒性及化療的強(qiáng)度，盡管在該研究中療效較好，但仍需擴(kuò)大研究規(guī)模以評估其療效。另一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗[8]中，93例cHL患者應(yīng)用BV聯(lián)合納武單抗作為初始挽救療法，進(jìn)行不超過4個周期的聯(lián)合治療。所有接受治療患者的ORR為97%(90/93)，66%(61/93)患者為CR，23%(21/93)的患者發(fā)生3級或以上不良事件。該方案顯示出較好的療效與耐受性，對于未達(dá)CR的患者，大多數(shù)也能夠?qū)﹄S后的治療產(chǎn)生反應(yīng)并進(jìn)行ASCT。

Armand等[9]開展的Ⅱ期臨床試驗中，對30例cHL患者(其中90%為高?；颊?ASCT后每3周使用帕博利珠單抗單藥進(jìn)行鞏固治療，28例可評估患者的18個月無進(jìn)展生存率(progression-free survival, PFS)為82%(23/28)。另一項Ⅰb期臨床試驗[10]中，納入31例使用過BV的患者，其中55%的患者既往接受超過四線治療，71%的患者在ASCT后復(fù)發(fā)?；颊呓邮芘敛├閱慰箚嗡幹委?，ORR為65%，其中16%(5/31)為CR，48%(15/31)為PR。24周PFS和總生存率(overall survival, OS)分別為69%和100%。Chen等[11]開展一項單臂Ⅱ期臨床試驗，納入210例接受過ASCT和(或)BV治療的R/R cHL患者。中位隨訪時間為27.6個月，總體ORR為71.9%(151/210)，其中27.6%(58/210)為CR，44.3%(93/210)為PR。中位PFS為13.7個月，DOR為16.5個月，61例DOR≥12個月，16例DOR≥24個月。帕博利珠單抗單藥治療R/R cHL具有良好的抗腫瘤活性，且不受既往治療方案影響，即使化療耐藥的cHL患者也可從中獲益。比較帕博利珠單抗與BV治療R/R cHL患者的安全性與有效性的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(KEYNOTE-204，NCT02684292)尚在進(jìn)行中。

Song等[12]開展的一項替雷利珠單抗治療中國R/R cHL患者的Ⅱ期臨床試驗納入70例患者，中位隨訪時間為9.6個月，ORR為87.1%(61/70)，其中62.9%(44/71)為CR。9個月PFS和OS分別為74.5%(52/70)和98.6%(69/70)。Shi等[13]開展的一項信迪利單抗單藥治療R/R cHL的單臂Ⅱ期研究，92例患者中位隨訪時間為10.5個月，ORR為80.4%(74/92)，34%(31/92)為CR，中位顯效時間(time to response, TTR)為42 d。Nie等[14]開展的一項治療R/R cHL的雙臂Ⅱ期研究中，在未曾接受過抗PD-1治療的患者中，卡瑞利珠單抗單藥和聯(lián)合地西他濱的ORR分別為90%(17/19)和95%(40/42)，CR為32%(6/19)和71%(30/42)；既往使用過PD-1治療進(jìn)展的患者卡瑞利珠單抗聯(lián)合地西他濱的ORR為52%(13/25)，CR為28%(7/25)。

3 PD-1抑制劑在非霍奇金淋巴瘤中的應(yīng)用

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)根據(jù)細(xì)胞來源分為2類：B細(xì)胞NHL、T細(xì)胞NHL和NK細(xì)胞NHL[15]。NHL種類繁多，常見類型包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)、濾泡型淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)、套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)、外周T細(xì)胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma, PTCL)、NK/T細(xì)胞淋巴瘤等。

3.1 DLBCL Lesokhin等[16]開展一項納武單抗治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的Ⅰb期研究，納入54例NHL患者，其中DLBCL患者11例。DLBCL患者ORR為36%(4/11)，其安全性與實體瘤相似。Ansell等[17]關(guān)于R/R DLBCL的一項Ⅱ期臨床試驗納入121例患者，使用納武單抗單藥治療，分為ASCT失敗和無法進(jìn)行ASCT 2組，中位隨訪時間分別為9個月和6個月，ORR為10%(9/87)和3%(1/34)，DOR為11.4個月和8個月。整體ORR較低，未達(dá)主要研究終點。Frigault等[18]開展的一項Ⅱ期臨床試驗，對化療敏感的DLBCL患者在ASCT后給予帕博利珠單抗單藥進(jìn)行鞏固治療。29例患者18個月PFS和OS分別為59%(17/29)和93%(27/29)，未達(dá)主要研究終點，試驗終止。

以上研究結(jié)果可見，PD-1抑制劑單藥在DLBCL中療效并不顯著，但DLBCL中有一種亞型——原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤(primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL)對PD-1抑制劑較為敏感，療效較好。FDA已批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療成人和兒童難治性PMBCL，或經(jīng)二線及以上治療后復(fù)發(fā)的PMBCL，該項批準(zhǔn)基于Ⅱ期臨床試驗[19]結(jié)果。53例R/R PMBCL患者接受帕博利珠單抗單藥治療。ORR為45%，其中13%(7/53)為CR；中位TTR為2.9個月；12個月PFS為38%。盡管CR率較低，但隨著隨訪時間延長，可能出現(xiàn)更多緩解，且CR患者似乎能長期獲益。DLBCL中EB病毒陽性(Epstein-Barr virus positive，EBV+)患者的T細(xì)胞上PD-1表達(dá)增加，體外研究[20]顯示PD-1抑制劑對EBV+的DLBCL抗腫瘤免疫作用強(qiáng)于EBV-的DLBCL。納武利尤單抗治療EBV+DLBCL的臨床試驗也在進(jìn)行中。

納武單抗聯(lián)合R-CHOP化療方案(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、地塞米松，NCT03704714)治療DLBCL的臨床研究仍在進(jìn)行中。Cao等[21]評估抗CD19嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T cells, CAR-T)聯(lián)合納武單抗治療R/R B細(xì)胞NHL患者的安全性和有效性。11例患者中10例為DLBCL，ORR為81.8%(9/11)，其中45.5%(5/11)為CR。該研究顯示，聯(lián)合療法具有良好的耐受性，但需更大樣本量臨床研究確定CAR-T細(xì)胞和PD-1抑制劑聯(lián)合是否可改善B細(xì)胞NHL的預(yù)后。

3.2 其他B細(xì)胞淋巴瘤 Lesokhin等[16]的納武單抗治療R/R血液系統(tǒng)惡性腫瘤的Ⅰb期研究納入10例FL、4例MCL、2例慢性淋巴細(xì)胞白血病、2例PMBCL、1例邊緣區(qū)淋巴瘤和1例非特殊類型B細(xì)胞淋巴瘤。FL患者ORR為40%(4/10)，其他B細(xì)胞淋巴瘤患者中均未觀察到客觀反應(yīng)。一項納武單抗治療RR FL的單臂Ⅱ期臨床試驗[22]納入92例患者，ORR僅為4.3%，DOR為10.94個月。目前的研究結(jié)果可見，PD-1抑制劑單藥治療FL有效性較低。一項帕博利珠單抗用于經(jīng)CAR-T細(xì)胞治療后RR淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗[23]，患者包括DLBCL、FL、MCL，3個月ORR為25%(3/12)，8.33%(1/12)患者因劑量限制毒性而終止治療。

到目前為止，其他B細(xì)胞淋巴瘤中使用PD-1抑制劑治療的臨床數(shù)據(jù)有限，大多數(shù)研究仍在進(jìn)行中，尚未發(fā)布結(jié)果，PD-1抑制劑治療的有效性和安全性仍有待驗證。PD-1抑制劑與其他藥物聯(lián)用治療B細(xì)胞淋巴瘤的多項臨床試驗也在進(jìn)行中，如聯(lián)合來那度胺、利妥昔單抗、CAR-T、伏立諾他等。

3.3 T細(xì)胞淋巴瘤 納武利尤單抗單藥治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤Ⅰb期的研究[16]中納入23例T細(xì)胞淋巴瘤患者，包括13例蕈樣真菌病(MF)、5例PTCL、2例Sezary 綜合征和3例其他T細(xì)胞淋巴瘤。87%患者接受過二線及以上治療方案，ORR為17%(4/23)，2例MF患者和2例PTCL患者達(dá)到PR。在帕博利珠單抗治療RR成熟T細(xì)胞淋巴瘤的Ⅱ期臨床試驗[24]中，ORR為33%(5/15)，其中27%(4/15)為CR，中位TTR為114 d。一項Ⅱ期臨床試驗[25]研究納武利尤單抗治療PTCL患者的效果，12例患者的ORR為33.3%(4/12)，DOR為3.6個月，PFS為1.9個月，OS為7.9個月，因療效不佳已停止研究。有病例報道[26]顯示，PTCL患者使用PD-1抑制劑獲益。1例84歲Ⅳ期PTCL女性患者因NRAS基因突變及腫瘤PD-L1表達(dá)弱陽性，予曲美替尼和納武單抗聯(lián)合治療5個月后評估為CR。

NK/T細(xì)胞淋巴瘤是NHL較罕見的亞型，其發(fā)病機(jī)制通常涉及EB病毒感染[27]。有回顧性研究[28]顯示，7例至少經(jīng)兩線化療的R/R NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者接受帕博利珠單抗治療，ORR為57.1%(4/7)，其中28.6%(2/7)為CR，DOR為4.1個月，PFS為4.8個月，OS為5個月。Kwong等[29]開展的帕博利珠單抗治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤試驗中，7例患者均經(jīng)左旋門冬酰胺酶治療失敗，5例達(dá)到CR，2例為PR。Tao等[30]開展的信迪利單抗治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(NCT03228836)，ORR為68%(19/28)，1年OS為82.1%。

PD-1抑制劑與其他藥物聯(lián)用治療T細(xì)胞淋巴瘤的多項臨床試驗也在進(jìn)行中，如羅米地辛(NCT03278782)、地西他濱和普拉曲沙(NCT03240211)、放療(NCT03385226)等。

4 PD-1抑制劑在多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)中的應(yīng)用

MM是一種惡性漿細(xì)胞疾病，以漿細(xì)胞異常增殖伴單克隆免疫球蛋白過量生成為特征。目前MM主要治療藥物為蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物(immunomodulatory drugs, IMiD)。

研究[31]表明，MM患者骨髓中漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cells, pDCs)增多，但觸發(fā)T細(xì)胞增殖能力下降，導(dǎo)致免疫功能異常，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和存活。MM患者的NK細(xì)胞PD-1表達(dá)水平增高[32]，pDCs和MM細(xì)胞上PD-L1均高度表達(dá)，表明MM患者T細(xì)胞和NK細(xì)胞的免疫功能受到雙重抑制?？贵w阻斷PD-1/PD-L1可產(chǎn)生強(qiáng)大的MM特異性CD8+CTL活性，同時增強(qiáng)NK細(xì)胞介導(dǎo)的對MM細(xì)胞的細(xì)胞殺傷作用[33]。

目前已有很多臨床試驗評估PD-1抑制劑在MM患者中的療效。一項納武單抗治療MM的Ⅰb期研究[16]納入27例患者，中位隨訪時間為65.6周，63%(17/27)患者為SD，但未觀察到腫瘤消退。帕博利珠單抗治療中?；蚋呶M的臨床試驗[34]中，患者 ORR僅為7.7%(1/13)。一項帕博利珠單抗單藥治療R/R MM患者的Ⅰb期研究[35]，發(fā)現(xiàn)30例患者中位隨訪時間為19.9個月，最佳反應(yīng)為SD(56.7%，17/30)，DOR為3.7個月。目前尚未有研究結(jié)果支持PD-1抑制劑單藥治療MM。

IMiD除了對骨髓瘤細(xì)胞具有直接促凋亡作用外，還可通過刺激細(xì)胞毒性T細(xì)胞和NK細(xì)胞及抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增強(qiáng)骨髓微環(huán)境的免疫活性[36]。在體外實驗[37]中，IMiD可降低T細(xì)胞上PD-1的表達(dá)，并增強(qiáng)T細(xì)胞的增殖反應(yīng)。已有多項研究評估PD-1抑制劑與IMiD聯(lián)用的療效與安全性。

KEYNOTE-023是一項評估之前接受過至少二線治療MM患者Ⅰ期臨床研究[38]?；颊咧形浑S訪時間為18.9個月，ORR為44.0%(22/50)，疾病控制率(disease control rate, DCR)為94%(47/50)。另一項單中心的Ⅱ期研究[39]中，48例RR MM患者接受帕博利珠單抗聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松的治療，中位隨訪時間為15.6個月，ORR為60%(29/48)，包括CR(8%)、非常好的部分緩解(very good partial response，VGPR，19%)和PR(33%)，PFS為17.4個月，尚未達(dá)到OS。一項Ⅱ期臨床試驗[40]評估患者在接受ASCT后至少達(dá)到VGPR，但有微小殘留病灶(minimal residual disease, MRD)使用帕博利珠單抗單藥鞏固治療的療效，ORR為21%(3/14)，2例VGPR患者轉(zhuǎn)化為CR，1例CR患者達(dá)到MRD陰性，另外2例患者的血清游離免疫球蛋白輕鏈和MRD水平持續(xù)降低。帕博利珠單抗耐受性良好，無相關(guān)不良事件發(fā)生。

盡管在Ⅰ/Ⅱ期試驗中PD-1抑制劑與IMiD的聯(lián)用具有一定前景，但在多個Ⅲ期實驗中卻并未表現(xiàn)出優(yōu)勢。KEYNOTE-183是一項泊馬度胺和低劑量地塞米松聯(lián)合或不聯(lián)合帕博利珠單抗治療RR MM患者的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗[41]，249例患者的中位隨訪時間為8.1個月，聯(lián)合或不聯(lián)合帕博利珠單抗ORR分別為34%(43/125)和40%(50/124)，兩組中位PFS分別為5.6和8.4個月。KEYNOTE-185[42]為一項來那度胺和地塞米松聯(lián)合或不聯(lián)合帕博利珠單抗治療新診斷MM患者的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗。310例患者隨機(jī)分為2組，聯(lián)合或不聯(lián)合帕博利珠單抗ORR分別為74.4%和68.8%，但死亡風(fēng)險比為2.06。由于使用帕博利珠單抗的患者死亡風(fēng)險和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率上升，這兩項臨床試驗都被FDA要求終止。

5 小 結(jié)

ICIs是目前抗腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點。PD-1抑制劑在部分血液系統(tǒng)惡性腫瘤(如cHL、PMBCL)中表現(xiàn)出不俗的療效。PD-1抑制劑對各種淋巴瘤的療效不盡相同，可能與不同淋巴瘤亞型的腫瘤細(xì)胞與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞所表達(dá)的PD-1/PD-L1/PD-L2水平有關(guān)，這一指標(biāo)對預(yù)估其療效具有一定提示作用。對于2種細(xì)胞皆高表達(dá)的淋巴瘤亞型，患者更易在接受初始PD-1抑制劑治療后即獲益并保持持久應(yīng)答。為盡快獲批上市，PD-1抑制劑臨床試驗通常會優(yōu)先考慮在后線治療中開展，因此目前主要獲批的適應(yīng)證為單藥用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)治療的患者，能否獲批作為一線或二線治療需要更大規(guī)模的臨床試驗來驗證。多項評估PD-1抑制劑與化療藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物、抗CD20、CD30靶向藥物、CAR-T治療聯(lián)合應(yīng)用的療效與安全性的臨床研究也仍在進(jìn)行中，這些研究結(jié)果有望為其臨床應(yīng)用的拓展指明新方向。鑒于PD-1抑制劑的歷史較為短暫，其臨床應(yīng)用仍存在著許多問題與挑戰(zhàn)，需進(jìn)一步通過臨床試驗和真實世界研究完善對其治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤安全性與有效性的評價。