鮑爽 莊紅艷 劉珊珊 牛夢溪 臧彥楠 蘭曉倩 賈菲 果偉

摘 要 目的：了解抗抑郁藥致血小板減少癥的臨床特征，為臨床合理用藥提供參考。方法：計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、PubMed和Web of Science，檢索時限為1985年1月1日-2020年8月31日，收集抗抑郁藥致血小板減少癥的文獻報道，并對患者人口學(xué)特征、用藥情況、臨床表現(xiàn)、治療和轉(zhuǎn)歸進行描述分析。結(jié)果：共檢索獲得17篇文獻，納入19例患者，其中男性10例、女性9例，年齡5～95歲，平均（48±24）歲;共涉及9種藥物，包括艾司西酞普蘭4例，西酞普蘭、氟西汀、米氮平各3例，阿米替林2例，舍曲林、帕羅西汀、米安色林、丙咪嗪各1例。單一用藥9例，合并用藥10例。19例患者出現(xiàn)血小板減少在用藥后3 d～10年，其中14例患者存在出血傾向，主要臨床表現(xiàn)為皮膚黏膜出血、牙齦出血、黑便、便血、陰道出血、眼部出血、肺泡出血;5例無出血癥狀。經(jīng)過停藥/換藥、對癥治療后，19例患者血小板計數(shù)均恢復(fù)正常，出血癥狀消失。結(jié)論：臨床應(yīng)用抗抑郁藥導(dǎo)致的血小板減少癥無明顯臨床特征，不易被發(fā)現(xiàn)，但不及時發(fā)現(xiàn)有可能導(dǎo)致嚴重的出血癥狀。臨床應(yīng)用此類藥物時應(yīng)密切監(jiān)測血小板計數(shù)的變化，保障患者的用藥安全。

關(guān)鍵詞 抗抑郁藥;血小板減少癥;血小板;出血;藥品不良反應(yīng)

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）03-0334-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.03.14

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the clinical features of thrombocytopenia induced by antidepressants， and to provide reference for the rational use of clinical drugs. METHODS： Retrieved from CNKI， Wanfang database， VIP， PubMed and Web of Science， during Jan. 1st in 1985 to Aug. 31st in 2020， case reports about antidepressants-induced thrombocytopenia was collected and analyzed descriptively in terms of demographic characteristics， medication， clinical manifestations， treatment and outcome. RESULTS： A total of 17 literatures were retrieved， and 19 patients were included， involving 10 male and 9 female， aged from 5 to 95 years old， with an average of （48±24） years old. Nine kinds of drugs were involved， including 4 cases of escitalopram， 3 cases of citalopram， 3 cases of fluoxetine， 3 cases of mirtazapine， 2 cases of amitriptyline， 1 case of sertraline， 1 case of paroxetine， 1 case of mianserin and 1 case of imipramine. There were 9 cases of single drug and 10 cases of drug combination. All 19 patients suffered from thrombocytopenia at 3 d-10 years after medication， 14 of them had hemorrhage tendency. Main clinical manifestations included mucocutaneous hemorrhage，gingival bleeding，black stool，hematochezia，vaginal bleeding，ocular hemorrhage，alveolar hemorrhage. No bleeding was found in 5 cases. After drug withdrawal/changing drugs and other symptomatic treatment， platelet count of 19 patients recovered to normal， and bleeding symptoms disappeared. CONCLUSIONS： Thrombocytopenia caused by antidepressants has no obvious clinical features and is not easy to be found， but it may lead to severe bleeding symptoms if it is not found in time. The changes of platelet count should be closely monitored in clinical application of such drugs to ensure the safety of drug use.

KEYWORDS? ?Antidepressants; Thrombocytopenia; Platelet; Hemorrhage; ADR

血小板減少癥（Thrombocytopenia）是多種疾病的主要臨床表現(xiàn)或常見并發(fā)癥，以外周血小板計數(shù)減少為特征，其中我國將血小板計數(shù)<100×109 L-1作為中國人群血小板減少癥的判定標準，而歐美國家通常將血小板計數(shù)<150×109 L-1定義為血小板絕對減少[1-2]。藥物、放射治療、介入、手術(shù)等治療手段可導(dǎo)致血小板減少癥的發(fā)生[2]，其中藥物導(dǎo)致的血小板減少癥的全球發(fā)生率約為十萬分之一[1]，對于老年人和住院患者該發(fā)生率會更高[3]。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，2015年全球抑郁癥患病率約為4.4%[4]，預(yù)計在2030年將上升至世界疾病負擔首位[4-5]?？挂钟羲幨侵委熞钟舭Y的主要手段，除此之外，還可用于焦慮障礙[6]、消化性潰瘍[7]、慢性疼痛[8]、神經(jīng)病理性疼痛[9]、難治性胃食管反流病[10]以及帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛[11]等疾病的治療。目前，國內(nèi)外已有多例抗抑郁藥致血小板減少癥的報道，但尚無關(guān)于其臨床特征的系統(tǒng)評價。筆者通過對抗抑郁藥致血小板減少癥的文獻報道進行匯總分析，探討抗抑郁藥與血小板減少癥的關(guān)系，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料來源

以“血小板減少癥”“血小板減少”“氟西汀”“帕羅西汀”“氟伏沙明”“舍曲林”“西酞普蘭”“艾司西酞普蘭”“文拉法辛”“度洛西汀”“米那普侖”“米氮平”“安非他酮”“阿戈美拉汀”“阿米替林”“氯米帕明”“多塞平”“丙咪嗪”“馬普替林”“米安色林”“曲唑酮”“瑞波西汀”“噻奈普汀”“嗎氯貝胺”“伏硫西汀”“沃替西汀”為中文關(guān)鍵詞，“Thrombocytopenia”“Fluoxetine”“Paroxetine”“Fluvoxamine”“Sertraline”“Citalopram”“Escitalopram”“Venlafaxine”“Duloxetine”“Milnacipran”“Mirtazapine”“Bupropion” “Agomelatine”“Amitriptyline”“Clomipramine”“Doxepine”“Imipramine”“Maprotiline”Mianserin”“Trazodone”“Reboxetine”“Tianeptine”“Moclobemide”“Vortioxetine”為英文關(guān)鍵詞，分別檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、PubMed和Web of Science，檢索時限為1985年1月1日-2020年8月31日。納入標準：中文和英文的文獻、摘要和全文;排除標準：動物實驗、綜述或臨床試驗、資料不完整和重復(fù)的文獻。

2 方法

將符合納入標準的病例信息錄入Excel 2007軟件，用描述性分析方法對抗抑郁藥致血小板減少癥的發(fā)生機制、臨床表現(xiàn)以及治療措施進行系統(tǒng)評價。

3 結(jié)果

3.1 文獻檢索結(jié)果

初檢共獲得文獻264篇，按照納入與排除標準，瀏覽標題和摘要并閱讀全文后，最終納入17篇文獻[12-28]，共計19例患者。文獻篩選流程見圖1;納入病例基本信息見表1。

3.2 患者的人口學(xué)特征

納入的19例患者中，男性10例，女性9例。年齡分布為5～95歲，平均年齡為（48±24）歲，其中18歲以下1例、18～65歲12例、65歲以上6例。

3.3 患者的用藥情況

本文納入的19例患者共涉及9種抗抑郁藥，其中艾司西酞普蘭4例、西酞普蘭3例、氟西汀3例、舍曲林1例、帕羅西汀1例、米氮平3例、阿米替林2例、米安色林1例、丙咪嗪1例。單一用藥9例，合并用藥10例;2例具體用藥劑量不詳，1例血小板具體計數(shù)不詳。

3.4 患者的臨床表現(xiàn)

本文納入的19例患者發(fā)生血小板減少癥的時間為服用抗抑郁藥后3 d～10年，血小板計數(shù)范圍是1×109～1.35×1012 L-1。其中，14例患者[15-17，19-25，27-28]存在出血傾向，如瘀點、陰道出血、牙齦滲血、大便潛血陽性、眼部出血等;5例患者[12-14，18，26]僅血小板計數(shù)降低而無出血癥狀。

3.5 治療和轉(zhuǎn)歸

所有病例經(jīng)過停用可疑抗抑郁藥、換用其他抗抑郁藥以及對癥治療后，血小板計數(shù)均恢復(fù)至正常水平，出血癥狀消失。

4 討論

4.1 抗抑郁藥致血小板減少癥的發(fā)生機制

根據(jù)其發(fā)生機制，藥源性血小板減少癥可分為2類[1，29]：（1）抑制血小板的生成，通常表現(xiàn)為全血細胞減少，主要由骨髓抑制藥物（以化療藥為主）引起，并且其抑制作用是劑量依賴性的;（2）外周血小板破壞或清除增加，可進一步分為3個亞型，即非免疫性藥源性血小板減少癥（由藥物對血小板的直接毒性作用引起的，如瑞斯西丁素，一種臨床不再使用的抗生素）、免疫性藥源性血小板減少癥（由藥物依賴性抗體介導(dǎo)）和自身免疫性藥源性血小板減少癥（由非藥物依賴性自身抗體介導(dǎo)，即使在沒有藥物的情況下，也能結(jié)合并清除血小板，如α-甲基多巴）。大多數(shù)藥物被認為是通過藥物依賴性免疫機制引起的血小板減少癥。抗抑郁藥誘發(fā)血小板減少癥的機制尚不明確。

5-羥色胺是體內(nèi)重要的內(nèi)源性物質(zhì)，90%以上儲存在外周循環(huán)的血小板中，血小板是儲存和運輸5-羥色胺的重要載體[30]。一般情況下，5-羥色胺是一種血管擴張劑，當內(nèi)皮細胞損傷時則變成血管收縮劑[31]。發(fā)生血管損傷后，5-羥色胺從血小板釋放，促進血管收縮，改變血小板的形態(tài)以促進其聚集[32]。5-羥色胺轉(zhuǎn)運體負責(zé)將5-羥色胺攝入血小板內(nèi)，而5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）就是抑制這一過程，從而增加出血的風(fēng)險[33]。臨床常用的SSRIs包括艾司西酞普蘭、西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明。此外，有多篇文獻推測抗抑郁藥誘發(fā)的血小板減少癥還與免疫機制有關(guān)[20，24-25，28]——藥物作為半抗原與血漿蛋白或血小板蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原，產(chǎn)生相應(yīng)抗體，而藥物抗體復(fù)合物可激活補體、損傷血小板、被單核-巨噬細胞系統(tǒng)吞噬，從而導(dǎo)致血小板減少[34]。

4.2 抗抑郁藥致血小板減少癥的臨床表現(xiàn)

本文所涉及的病例較少，血小板減少癥發(fā)生時間個體差異較大，不足以判斷藥物種類與血小板減少癥發(fā)生時間的相關(guān)性。藥物介導(dǎo)的免疫性血小板減少癥一般在藥物暴露5～10 d后出現(xiàn)血小板減少，通常中位血小板計數(shù)<20×109 L-1，且一般在停藥4～5個半衰期后開始恢復(fù)[2]。

本文納入的19例患者發(fā)生血小板減少癥時的臨床表現(xiàn)不同，實驗室指標與臨床癥狀不一定同時出現(xiàn)。出血風(fēng)險通常與血小板計數(shù)相關(guān)，當外周血小板計數(shù)<20×109 L-1時，可并發(fā)嚴重的出血癥狀[2]，而本文納入患者中共7例患者[17，20-22，24，26，29]血小板計數(shù)<20×109 L-1。其中，1例51歲的男性患者服用帕羅西汀10年后前胸、雙前臂以及肩膀出現(xiàn)了瘀點，入院對癥治療后未見明顯好轉(zhuǎn);入院第14天又出現(xiàn)了嚴重的肺泡出血，直至入院第20天停用帕羅西汀并給予利妥昔單抗后，患者的血小板計數(shù)和呼吸狀況才逐漸好轉(zhuǎn)。此外，從19例患者聯(lián)合用藥情況來看，血小板減少癥的臨床表現(xiàn)與單一用藥還是聯(lián)合用藥無明顯關(guān)聯(lián)。

4.3 抗抑郁藥致血小板減少癥的防治措施

臨床上在使用抗抑郁藥時，應(yīng)結(jié)合患者和藥物兩方面因素綜合考慮血小板減少癥的發(fā)生風(fēng)險。對于患者而言，在使用抗抑郁藥前應(yīng)對其進行用藥教育，告知患者可能出現(xiàn)血小板減少癥等不良反應(yīng)，如在用藥期間出現(xiàn)皮膚瘀點、紫癜、鼻出血等出血癥狀，應(yīng)及時就診，接受系統(tǒng)的治療。對于醫(yī)師而言，在選擇抗抑郁藥前應(yīng)詳細詢問患者的既往病史、用藥史、過敏史以及出血史等情況，盡量選擇對血小板影響較小的抗抑郁藥;用藥期間應(yīng)密切觀察患者的臨床出血癥狀以及定期進行血小板計數(shù)檢測，出現(xiàn)異常時及時進行處理。在臨床中遇到懷疑抗抑郁藥導(dǎo)致的血小板減少癥時，可參考如下處置：（1）停藥;（2）換用安非他酮、瑞波西汀、文拉法辛;（3）給予血小板輸注、糖皮質(zhì)激素、利可君等對癥治療。

5 結(jié)語

抗抑郁藥導(dǎo)致的血小板減少癥臨床較為罕見，且一般較輕微，初期僅表現(xiàn)為淤血和瘀斑，無明顯特定的臨床癥狀，不易被發(fā)現(xiàn);但若未及時治療，隨著疾病進展則可能導(dǎo)致嚴重的出血癥狀，甚至危及生命。因此，在臨床使用此類藥物的過程中應(yīng)密切監(jiān)測血小板計數(shù)的變化;如果出現(xiàn)疑似抗抑郁藥導(dǎo)致的血小板減少癥，應(yīng)及時采取相應(yīng)的治療措施，保障患者的用藥安全。

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（收稿日期：2020-10-20 修回日期：2020-12-17）

（編輯：劉明偉）