王郁薇 蒙龍 劉簫

摘 要 目的：利用美國FDA不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫挖掘注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的藥品不良反應信號，為其臨床安全合理用藥提供參考。方法：采用報告比值比（ROR）法對美國FDA公共數(shù)據(jù)開放項目（Open-FDA）數(shù)據(jù)庫中于2004年1月1日-2019年12月31日上報的的注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的不良事件進行數(shù)據(jù)挖掘，分析不良事件涉及的人口學特征、不良反應構(gòu)成和信號。結(jié)果：注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的不良事件報告數(shù)分別為1 659 例，其中女性（1 169例，占70.5%）多于男性（345例，占20.8%）;年齡主要在45～64歲（519例，占31.3%）。該藥的不良反應信號主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)、血液及淋巴系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔系統(tǒng)和全身性不良反應。分析發(fā)現(xiàn)了藥品說明書未記載的陽性不良反應信號20 個，包括白細胞減少、淋巴細胞減少、黃斑水腫、腹痛、吞咽困難、寒戰(zhàn)、黃疸、肝衰竭、肝硬化、尿路感染、膿性分泌物、射血分數(shù)降低、低鈣血癥、低鉀血癥、低鈉血癥、骨痛、面癱、精神狀態(tài)變化、鼻出血、肺不張等，其中淋巴細胞減少、黃斑水腫、精神狀態(tài)改變并未記錄在該藥的藥品說明書中，其他則為藥品說明書中已記錄的不良反應的具體表現(xiàn)。結(jié)論：臨床應用注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）時，除藥品說明書中已提到的不良反應外，還應密切關(guān)注其神經(jīng)毒性、淋巴細胞變化并定期進行眼部與精神狀態(tài)監(jiān)測，以避免因不良反應導致的停藥或造成患者器官損害。

關(guān)鍵詞 注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）;美國 FDA 不良事件報告系統(tǒng);不良事件;藥品不良反應;信號挖掘

中圖分類號 R979.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）03-0328-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.03.13

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To utilize ADR signal of Paclitaxel for injection （albumin-bound type） by using FDA adverse event reporting system （FAERS）， and to provide reference for rational use of drugs in the clinic. METHODS： The reporting odds ratio （ROR） method was used for data mining of adverse events （AEs） related to Paclitaxel for injection （albumin-bound type） reported by FDA public data program （Open-FDA） during Jan. 1st， 2004-Dec. 31th， 2019. The demographic characteristics， constituents and signals of ADR were analyzed. RESULTS： A total of 1 659 AEs were identified for Paclitaxel for injection （albumin-bound type）. The female （1 169 cases， 70.5%） was more than the male （345 cases， 20.8%）. The age was mainly 45-64 years old（519 cases， 31.3%）. ADR signal mainly involved nerve system， blood and lymphatic system， gastrointestinal system， hepatobiliary system， respiratory system， thoracic and mediastinal system and general ADR. Twenty positive ADR signals which were not recorded in the drug instructions were found in the study， mainly including leucopenia， lymphopenia， macular edema， abdominal pain， dysphagia， shivering， jaundice， liver failure， cirrhosis， urinary tract infection， purulent secretion， decreased ejection fraction， hypocalcemia， hypokalemia， hyponatremia， bone pain， facial paralysis， mental state change， epistaxis， atelectasis. Among them， lymphopenia， macular edema and mental state changes were not recorded in the drug instructions， while others were the specific manifestations of ADR recorded in the drug instructions. CONCLUSIONS： In the clinical application of Paclitaxel for injection （albumin-bound type）， in addition to ADR mentioned in the drug instructions， great importance should be closely paid to neurotoxicity， lymphocyte changes， regular eye monitoring and mental state monitoring， so as to avoid drug withdrawal or organ injury induced by ADR.

KEYWORDS? ?Paclitaxel for injection （albumin-bound type）; FDA adverse event reporting system; Adverse events; ADR; Signal mining

紫杉醇是一種抗微管劑，是一種可通過促進微管的組裝和穩(wěn)定來抑制細胞分裂的細胞毒性藥物[1]，其對包括非小細胞肺癌和乳腺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的治療具有重要臨床價值[2]。但因紫杉醇極難溶解于水，故常規(guī)使用聚氧乙烯蓖麻油作為溶劑，然而該溶劑本身就可導致約20%的嚴重過敏事件[3-5]，且會導致紫杉醇的非線性藥動學（PK）行為的增強[6]。此外，未結(jié)合的紫杉醇也與其臨床毒性有關(guān)，包括骨髓抑制、周圍神經(jīng)病變、肌痛/關(guān)節(jié)痛、心血管事件、脫發(fā)和胃腸道毒性等[1，7-9]。當這些臨床毒性反應出現(xiàn)時，一方面限制了臨床醫(yī)師通過加大劑量達到更好治療效果的可能性，另一方面，為了減少臨床毒性，醫(yī)師可能需要減少劑量，有可能導致藥物不能起到應有的治療效果。

基于以上弊端而改進并開發(fā)的注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型），作為紫杉醇的替代品被引入臨床。該藥品優(yōu)點為可使紫杉醇更好地溶于水，并增強其在內(nèi)皮細胞間的轉(zhuǎn)運;直接消除了聚氧乙烯蓖麻油的毒性作用，提高了治療的安全性[1]。注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）能有效提高藥物的治療劑量、穩(wěn)定性和安全性[10]，但隨著其廣泛應用，其不良反應也日漸受到關(guān)注。

自發(fā)呈報是目前世界上最主要的藥物不良反應監(jiān)測方法，而采用適當?shù)男盘柾诰蚣夹g(shù)對不良反應自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫進行風險信號挖掘，可以有效地評價藥物上市后臨床應用的安全性[11-12] 。鑒于注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）上市使用已超過10 年，因此本研究基于美國FDA不良事件數(shù)據(jù)庫對該藥品不良反應信號進行挖掘和研究，擬梳理、評價其在“真實世界”的安全性，尋找該藥的潛在不良反應信號，以期為其臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于美國FDA公眾健康項目（Open-FDA）數(shù)據(jù)庫，其不良事件（Adverse events，AE）的原始數(shù)據(jù)由 FDA 不良事件報告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system ，F(xiàn)AERS）導入。本研究利用open-FDA 分析工具，通過對接其應用程序接口（Application programming interface）直接提取Open-FDA數(shù)據(jù)庫中結(jié)構(gòu)化的AE報告信息，并可以對數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進行清洗和標準化，提取數(shù)據(jù)高效準確[13]。目前，該方法已在其他許多類似領域成功應用[14-15]。

1.2 數(shù)據(jù)提取

本研究限定的AE上報時間為2004年1月1日-2019年12月31日。限定目標藥物通用名（Generic name）為“Paclitaxel protein-bound particles” 或 “Albumin-bound paclitaxel”，或限定商品名（Brand name）為“Abraxane”。不良事件報告限定為上述藥品為首要（Primary suspect）/次要懷疑（Secondary suspect）藥品或合并藥品（Concomitant）的不良事件報告[16]。因為FAERS中AE數(shù)據(jù)采用《國際醫(yī)學用語詞典》（Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities，MedDRA）的首選語（Preferred terms）編碼[17]，故采用首選語對AE報告進行限定。

1.3 數(shù)據(jù)分析

本研究采用報告比值比 （ROR） 法對藥品AE信號進行挖掘。ROR法具有靈敏度較高、可消除大量偏倚等優(yōu)點[18]。該法所需要的四格表見表1，以此計算ROR及其95%置信區(qū)間（CI）[ROR的計算公式為 ROR=（a/c）/（b/d）;ROR的95%CI=[eln（ROR）±1.96√（1/a+1/b+1/c+1/d）] ]。

1.4 風險信號檢測標準

風險信號檢測標準設置為：（1）報告數(shù)≥3;（2）ROR的95%CI下限>1[18]。

1.5 結(jié)局指標

對符合風險信號檢測標準的AE進行提取，分析AE報告的人口學特征及嚴重不良反應構(gòu)成情況，并對提取出的AE信號進行分析，對比注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）藥品說明書，挖掘藥品說明書未提及的不良反應。

2 結(jié)果

2.1 納入分析的AE報告的人口學特征與嚴重不良反應構(gòu)成情況

通過檢索和篩選，2004年1月1日-2019年12月31日期間注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）在Open-FDA數(shù)據(jù)庫中的AE報告數(shù)總計1 659 個，AE報告的患者人口學特征及嚴重不良反應構(gòu)成情況見表2。由表2可知，AE報告中女性（1 169例，占70.5%）多于男性（345例，占20.8%）;主要發(fā)生年齡在45～64歲（519例，占31.3%）。注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）相關(guān)的AE導致入院602例（占36.3%）、導致死亡571例（占34.4%）、導致威脅生命94例（占5.7%）。

2.2 納入分析的AE報告中信號分析結(jié)果

對以注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）為首要懷疑/次要懷疑藥品或合并藥品的AE報告的事件進行信號分析，并映射得到對應的系統(tǒng)器官分類（SOC），結(jié)果見表3。由表3可知，本次調(diào)研發(fā)現(xiàn)注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）AE陽性信號67 個，映射在17 個SOC當中;其中，藥品說明書未記錄的陽性信號20 個，包括白細胞減少、淋巴細胞減少、黃斑水腫、腹痛、吞咽困難、寒戰(zhàn)、黃疸、肝衰竭、肝硬化、尿路感染、膿性分泌物、射血分數(shù)降低、低鈣血癥、低鉀血癥、低鈉血癥、骨痛、面癱、精神狀態(tài)變化、鼻出血、肺不張。

3 討論

3.1 篩選出的AE信號分析

綜合AE的報告例數(shù)及不良反應信號強度，本研究發(fā)現(xiàn)注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的不良反應主要集中在呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、血液及淋巴系統(tǒng)等。通過與藥品說明書對比發(fā)現(xiàn)，以上結(jié)果與藥品說明書基本吻合。另外，那些未被記錄在藥品說明書中的陽性信號，絕大多數(shù)（如白細胞減少、腹痛、吞咽困難、寒戰(zhàn)、肝衰竭、肝硬化、黃疸、尿路感染、膿性分泌物、射血分數(shù)降低、低鈣血癥、低鉀血癥、低鈉血癥、骨痛、面癱、鼻出血、肺不張）為藥品說明書中已記錄的不良反應的具體表現(xiàn)。而淋巴細胞減少、黃斑水腫、精神狀態(tài)改變等并未記錄在藥品說明書中的陽性信號，考慮為新的具有臨床指導價值的潛在不良反應。其中，因為精神狀態(tài)改變受多種因素影響，故為臨床應加以鑒別的不良反應。

3.2 神經(jīng)毒性是注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）最常見的不良反應

本次分析發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)毒性在注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的不良反應中，發(fā)生率及強度較高，其中周圍感覺神經(jīng)病的ROR更是高達92.28（95%CI下限為65.81）。臨床實踐過程中也充分證明了這一點：一項納入13 個高質(zhì)量研究、涉及4 613例患者的Meta分析指出，注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）在治療非小細胞肺癌患者時，顯著增加了3 級感覺神經(jīng)疾病的風險[19];而在治療胰腺癌方面，注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）與吉西他濱協(xié)同作用產(chǎn)生的神經(jīng)病變（占17%）顯著多于單用吉西他濱所產(chǎn)生的相應病變（占1%）[20]。周圍神經(jīng)病變是紫杉醇治療的一種劑量限制性副作用，可通過減少劑量或延遲治療來控制其發(fā)生[21-22]，其發(fā)生的機制尚不清楚，且既往無明確的有效藥物可以對其進行防治。最新研究指出，以注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合性）進行的化療過程中患者體內(nèi)白細胞介素20水平升高，同時周圍神經(jīng)毒性反應發(fā)生的風險增加;而通過抑制白細胞介素20水平升高可防治該藥誘導的感覺神經(jīng)毒性，且更重要的是，這種治療方式并不會改變藥物的治療效果[23]。但這一結(jié)論仍需大量的臨床研究予以佐證。

3.3 注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）可造成淋巴細胞減少

注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）藥品說明書中明確指出中性粒細胞減少、血小板減少、貧血等為其不良反應。雖然全血細胞減少在該藥臨床試驗及上市后安全性監(jiān)測中罕見，但仍應引起臨床高度重視。而在本研究中發(fā)現(xiàn)，淋巴細胞減少為注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型） 藥品說明書中未收錄的不良反應。根據(jù)該藥品的作用機制，筆者推測造成這種情況的原因可能為紫杉醇可阻止癌細胞的分裂過程，同時對于快速分裂的淋巴細胞可起到抑制作用，而淋巴細胞的減少則增加了機會性感染可能性，尤其是病毒性感染的風險[24]。有綜述指出，在 2 736 例罹患各種惡性腫瘤患者的化療過程中，雖化療方案不同，但聯(lián)用淋巴細胞增殖輔助刺激因子后，使化療中患者感染的發(fā)生率明顯下降[25]，明顯改善了患者用藥安全性。因此，筆者建議在使用注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）過程中，對血常規(guī)中的淋巴細胞進行監(jiān)測，如出現(xiàn)淋巴細胞減少，可嘗試使用淋巴細胞增殖輔助刺激因子，這對預防嚴重感染具有一定的意義。

3.4 注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）可造成黃斑水腫

眼器官疾病不良反應未在注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）藥品說明書中明確告知，但藥品說明書也指出在紫杉醇注射液安全性持續(xù)監(jiān)測中曾報告的罕見AE（如結(jié)膜炎與流淚）也有可能出現(xiàn)。而本研究結(jié)果提示，黃斑水腫為未被注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）藥品說明書收錄的不良反應信號。黃斑水腫是一種常見的眼科疾病，可造成視力嚴重下降。偶見有關(guān)紫杉醇導致的黃斑水腫的病案報道[26-28]，但均未對具體發(fā)病機制進行闡述。通過對注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）藥品說明書的查閱，筆者認為其出現(xiàn)的可能原因包括眼內(nèi)炎癥、黃斑區(qū)水腫，亦有可能是上述多種共同原因造成的。而在治療手段中，1 例患者使用乙酰唑胺使視力恢復，并在持續(xù)服藥且堅持使用紫杉醇化療狀態(tài)下，視力維持大于2 年[26];1 例患者使用貝伐珠單抗和曲安奈德處理1 年后視力得到改善[27];1 例患者停藥后視力自行恢復[28]。雖然經(jīng)過治療，患者視力可得到部分甚至完全恢復，但筆者仍建議在臨床使用注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）化療的過程中，定期行眼部光學相關(guān)斷層掃描，以做到視力問題早發(fā)現(xiàn)、早干預。

3.5 注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）可引起精神狀態(tài)改變

雖然在藥品說明書中未被提及，但精神狀態(tài)改變在本次不良反應信號挖掘中亦是一個陽性信號?；颊咴诰驮\過程中，精神狀態(tài)的改變可能是多方面因素共同作用的結(jié)果?；颊咭蜃陨砑膊?、治療方式、藥物選擇所造成的生理打擊，因?qū)膊〖拔磥淼膿鷳n所帶來的負性心理刺激，因治療所產(chǎn)生的高額醫(yī)療費用而造成的社會壓力均可引起精神狀態(tài)改變，故不可單純地將精神狀態(tài)改變歸咎于藥物不良反應。在上報不良反應時，無法對患者除藥品外的其他相關(guān)因素予以規(guī)避，所以筆者本研究中排除了精神狀態(tài)改變這一陽性信號。但在實際的臨床工作中，醫(yī)務工作者應積極關(guān)注患者的精神狀態(tài)，了解其生物、心理及社會相關(guān)因素，保證患者心理健康、精神狀態(tài)平穩(wěn)，保障治療期間的患者用藥安全。

4 結(jié)語

綜上所述，本研究基于信號挖掘方法對注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的AE信號進行全面分析，發(fā)現(xiàn)了可能造成嚴重損害且未被記錄在藥品說明書當中的不良反應——黃斑水腫、淋巴細胞減少及精神狀態(tài)改變等。同時，對造成上述不良反應的機制進行了初步探究，可為臨床安全使用注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）提供一定參考。

需要注意的是，本研究采用的ROR法產(chǎn)生的風險信號不代表藥物與不良反應存在必然的因果聯(lián)系，只能表明藥物與AE信號有統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)，需要進一步對風險信號進行臨床研究和評估加以確定。另外，由于數(shù)據(jù)庫AE中的漏報、低報、缺乏患者的臨床信息、偏倚等也會對數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果造成影響[29]。

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（收稿日期：2020-10-27 修回日期：2020-12-15）

（編輯：劉明偉）