季小鈺，閻兆君

(1.山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250014)

抽動障礙(tic disorders，TD)是一種兒童和青少年時期起病，以不自主、反復、突發(fā)、快速的、重復、無節(jié)律性的一個或多個部位運動抽動和(或)發(fā)生抽動為主要特征的慢性復雜性神經(jīng)精神性障礙疾病[1]。近年來，患病率有逐年增加趨勢，其病程持久，癥狀譜寬廣且復雜多變，伴有多種行為共病，屬臨床難治性疾病，對患兒的學習、生活和社交能力造成嚴重不良影響，也給家長帶來沉重的心理負擔。TD的病因及病理機制尚不明確，目前較為確定的有中樞神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)、免疫因素、心理因素、環(huán)境因素、遺傳因素等[2-3]，現(xiàn)代臨床及研究發(fā)現(xiàn)，反復呼吸道感染(Recurrent respiratory tract infection，RRTI)與TD發(fā)生發(fā)展有密切相關性[4-6]，合并RRTI患兒較無復感的患兒抽動首發(fā)病情嚴重程度較高，病情好轉較慢,部分TD患兒加重期常伴有呼吸道感染前驅(qū)癥狀，予針對性治療后抽動癥狀亦相應減輕[7-10]。較一般兒童，TD患兒合并反復呼吸道感染幾率更高，合并RRTI的患兒耶魯評分顯著高于非復感TD患兒，且與目前的藥物狀況無關。

閻兆君教授從事兒科臨床30余年，使用中藥治療兒童TD療效明顯，并對兒童RRTI的治療有獨特見解。閻師臨床發(fā)現(xiàn)TD與TIRR二者發(fā)病及治療有相關性，患兒口服強志組方后抽動癥狀改善同時反復呼吸道感染亦有不同程度變化，針對這一臨床發(fā)現(xiàn)，本研究以山東省中醫(yī)院門診收集的65例病例為對象，觀察強志組方口服對抽動障礙患兒反復呼吸道感染癥狀的影響，為TD共患RRTI的臨床診治提供參考和借鑒。因前期已有多個課題組證實強志組方治療抽動障礙療效及優(yōu)勢，本研究重點觀察患兒呼吸道感染臨床療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2018年10月—2019年12月于山東省中醫(yī)院門診就診的抽動障礙合并反復呼吸道感染的76例患兒。期間共納入符合條件的患兒65例，其中男51例，女14例，男女比例為3.64∶1，平均年齡(9.54±2.76)歲，符合抽動障礙性別分布特征[11]。

1.2 診斷標準

所有患兒均符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊(第5版)》[12]中關于抽動障礙的診斷標準與2008年中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組及中華兒科雜志編輯委員會修訂的《反復呼吸道感染的臨床概念和處理原則》[13]中反復呼吸道感染診斷標準。

1.3 納入標準

(1)年齡在3～14歲之間，性別不限；(2)符合抽動障礙(腎志不足證)及反復呼吸道感染中醫(yī)、西醫(yī)診斷標準的患兒；(3)已使用強志組方治療抽動障礙1年以上，納入臨床觀察前4周未進行其他抽動障礙治療，近1年未服用免疫調(diào)節(jié)劑、過敏遞質(zhì)阻滯及其他治療反復呼吸道感染藥物；(4)患兒法定監(jiān)護人知情同意并均簽署知情同意書，同意參與本研究并能在觀察中密切配合。

1.4 排除標準

(1)合并風濕性舞蹈病等其他可能影響疾病診斷及療效判斷的疾病；(2)患有原發(fā)性免疫缺陷病、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、先天性心臟病等原發(fā)性疾??；(3)胃腸病變或胃腸手術后有可能影響藥物吸收者；(4)合并其他心腦血管、肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)及遺傳代謝等原發(fā)性疾病;(5)過敏性體質(zhì)及對試驗藥物或其成分過敏。

1.5 終止、退出條件

經(jīng)知情同意、并篩選合格進入臨床療效觀察者，因故未完成本方案所規(guī)定的療程及觀察周期，作為脫落病例。當受試者脫落后，盡可能與受試者聯(lián)系，完成所能完成的評估項目，并根據(jù)實際情況采取相應治療和退出處理。

1.6 治療方案

符合條件的患兒予強志組方加減：人參6 g，清半夏9 g，獨活15 g，木香6 g，巴戟天9 g，制遠志15 g，茯神15 g，山藥24 g，白術15 g，上述中藥水煎服150～200 mL為1劑，患兒每日早晚溫服。4～6歲每日1劑，7～12歲每日1.5劑，13歲以上每日2劑。服藥期間患兒若有急性呼吸道感染，繼予強志組方加減口服(所有藥物均購自山東省中醫(yī)院藥房)。飲食上應避免含色素、添加劑、農(nóng)藥殘留量高的食品以及堅果、水產(chǎn)、奶油、羊肉等易誘發(fā)呼吸道過敏性疾病類食品。避免接觸過敏物質(zhì)。

注意事項：治療和隨訪期間(包括急性感染期)禁止使用其他影響RRTI療效評價的中藥及各種免疫調(diào)節(jié)劑)。

1.7 觀察指標

本研究為單中心、自身對照研究。觀察隨訪：分別于治療前、后及治療結束3個月后、6個月后進行訪視，記錄治療前或自上次訪視以來的發(fā)病情況以及癥狀、體征，包括呼吸道感染發(fā)病次數(shù)、病程、YGTSS積分變化等，并即時填寫CRF表。

1.8 療效判定標準

①反復呼吸道感染：臨床痊愈：隨訪6個月，呼吸道感染次數(shù)和病情均符合同年齡正常標準；顯效：隨訪6個月，呼吸道感染次數(shù)較治療前平均感染次數(shù)減少2/3以上，發(fā)作時癥狀明顯減輕、病程明顯縮短；有效：隨訪6個月，呼吸道感染次數(shù)較治療前平均減少1/3～2/3，發(fā)作時癥狀有所減輕，病程無延長；無效：隨訪6個月，呼吸道感染次數(shù)較治療前平均數(shù)減少1/3以下，發(fā)作癥狀及病程也無改善。

②抽動障礙：療效指數(shù)=[(治療前評分總分數(shù)-治療后評分總分數(shù))/治療前評分總分數(shù)]×100%。臨床控制：療效指數(shù)≥95%； 顯效：60%≤療效指數(shù)<95%； 有效：30%≤療效指數(shù)<60%；無效：療效指數(shù)<30%。

③總有效率=(臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.9 安全性指標

治療后行血常規(guī)、便常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能檢查，并觀察患兒治療后有無過敏反應，有無腹瀉、腹痛、嘔吐及其他嚴重不良反應。

1.10 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 患兒病情變化

治療結束后，患兒呼吸道感染平均次數(shù)、呼吸道感染平均病程較治療前有所改善；治療后患兒運動性抽動積分、發(fā)聲性抽動積分較治療前減少，且P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義。 見表1、表2。

表1 治療前后患兒反復呼吸道感染病情變化

表2 治療前后患兒抽動癥狀積分變化分)

2.2 臨床療效比較

見表3、表4。經(jīng)過臨床觀察，患兒服用強志組方治療后抽動障礙及反復呼吸道感染癥狀均有改善，治療結束6個月后反復呼吸道感染痊愈、顯效、有效、無效各為12例、21例、24例、8例，總有效率為87.69%；抽動障礙臨床控制、顯效、有效、無效各為12例、30例、17例、6例，總有效率為90.77%。P<0．05,差異具有統(tǒng)計學意義。

表3 患兒反復呼吸道感染臨床療效(例)

表4 患兒抽動障礙臨床療效(例)

3 討論

3.1 治療現(xiàn)狀

TD是一種具有復雜的明顯遺傳傾向的精神神經(jīng)障礙性疾病，而RRTI是兒童時期常見的呼吸系統(tǒng)疾病,對TD的發(fā)病、病情演變、治療及預后均有影響，有關研究認為反復呼吸道感染可能是部分易感人群發(fā)生TD的潛在機制。TD與RRTI的臨床相關性提醒我們防治呼吸道感染對抽動障礙治療的重要性?，F(xiàn)代臨床對于TD合并RRTI多采用“分而論治”，治如療TD選用神經(jīng)阻滯劑等，合并呼吸道感染時時，急性期暫停抽動用藥予對癥處理，緩解期加用免疫調(diào)節(jié)劑等治療，其治療方式有療程長、不良反應多、癥狀控制不理想等諸多問題，而暫停抽動治療亦會加重或誘發(fā)抽動癥狀，且二者臨床用藥難以合理安排，患兒及家長更難以接受多種藥物的合理與足量治療，遠期療效有待評估。 因此尋找安全、簡潔、有效的治療，成為當前的熱點和難點之一。中醫(yī)藥臨床辨證論治，量體裁方，治療兒童TD及RRTI療效肯定，較西藥相比毒副作用少，復發(fā)率低，更容易被患兒家長接受[14]。

3.2 選方依據(jù)

閻兆君教授研習古籍，整理并創(chuàng)建出與精神行為疾病最相宜的志意辨證理論體系，“志意”代表人的意識功能，協(xié)調(diào)人的精神行為活動，“志”偏指動機和意志，調(diào)控人的動作行為，“腎藏志，志定則足以御腎精，御心神，使不得妄動；志定則足以收肝魂，收肺魄，使不得妄越”(《醫(yī)經(jīng)經(jīng)意》)；“意”偏指注意和推測，貫穿整個思維過程。閻兆君教授結合多年臨床經(jīng)驗，認為抽動障礙基本病機是“腎志不足、脾意任越、魂魄不安”。志不足，則動作行為控制力減弱；意任，則精神與行為不相協(xié)調(diào)；魂魄不安，則精神、動作、行為馭收不力，最終表現(xiàn)為全身不自主的的運動性、發(fā)聲性抽動或感覺性抽動，治宜強志定意，兼以安魂魄助勇，臨床療效明顯[15-17]。

志意辨證源于中國古代形神一體觀，“志意”的作用更多體現(xiàn)在增強人體適應性方面，包括人與自然以及人與社會之間的協(xié)調(diào)能力，《靈樞》云：“志意者，所以御精神、收魂魄、適寒溫、和喜怒者也……志意和，則精神專直、魂魄不散、悔怒不起、五臟不受邪矣?！碧崾局疽庠诰瘛幼?、行為駕馭以及內(nèi)外環(huán)境的感知、反饋、調(diào)適的作用。 “志意通,內(nèi)連骨髓而成身形五臟?！敝疽鈨?nèi)與脊髓相連，外則與臟腑、氣血、形體相貫通，通達調(diào)暢，構成人體的最高調(diào)節(jié)系統(tǒng)，是機體反應性、生理狀態(tài)下對環(huán)境氣候的適應性和病理狀態(tài)下的調(diào)適性等方面的機理和能力，志意和諧、臟腑和調(diào)，則健康不病。強志組方強志定意，調(diào)暢氣血，腎封藏固密不泄，脾胃的升降運化有序，腠理致密，機體面對內(nèi)外環(huán)境劇變時具有應激能力，防止外邪入侵，即防治外感，增強體質(zhì)。本研究在一定程度上證實強志組方有助于改善兒童反復呼吸道感染。

3.4 組方用藥

強志組方方含人參、巴戟天、遠志、茯神、白術、清半夏、獨活、木香、山藥等。人參味甘、氣溫，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“安精神，定魂魄，止驚悸，除邪氣，名目開心益志，久服輕身延年”，定意安意，與主證相合，為君藥，小兒腠理疏懈，衛(wèi)表不固，易感外邪，人參功善大補元氣，可扶正祛邪、調(diào)復元氣、補益肺氣，從而減少小兒外感病的發(fā)生與傳變[18]；巴戟天辛、甘，“主治大風邪氣……強筋骨，安五臟，補中增志益氣補五勞，益精”(《神農(nóng)本草經(jīng)》)，可增志助勇，《雷公炮制藥性解》言其“主助腎填精，除一切風及邪氣” 肺腎同源，金水互生，“肺氣之衰旺，全恃腎水充足”，補腎亦益肺，有益于小兒肺系疾病轉愈；遠志強志定魄，交通心腎，祛痰止咳，“主咳逆?zhèn)?，補不足，除邪氣；利九竅，益智慧……強志倍力““益志健腦，安神，化痰，止咳”；茯神養(yǎng)精神、安魂魄，“斂心氣之浮越以安魂定魄”，小兒脾胃嬌弱，飲食內(nèi)積，積而化熱生咳，茯神功類茯苓，善理脾胃，可化胃中痰飲，祛肺中痰火，是小兒外感發(fā)熱常用藥[19]； 白術“除濕益燥, 和中益氣”(《醫(yī)學啟源》),主治大風引起的身體和面部疾??；清半夏強志定意，行水氣而有潤腎燥，本身亦有燥濕化痰之功，“治寒痰及形寒欽冷傷肺而咳，大和胃氣”(《醫(yī)學啟源》),善治痰濕壅滯、咳嗽氣逆等癥；獨活入肝、腎、膀胱經(jīng)，強志小意，通行血脈，”斂而能舒，沉而能升，緩而善搜，可助表虛……以理伏風”(《雷公炮制藥性解》)，止抽亦治風；木香辛散溫通，通上下諸氣，行肝瀉肺，“主邪氣……強志”(《神農(nóng)本草經(jīng)》)；山藥安志增志、安神魂、定精魄，其甘平柔潤，補脾養(yǎng)胃,生津益肺,補腎澀精，為佐藥。而現(xiàn)代藥理學顯示，強志組方成分多同時具有神經(jīng)保護、中樞抑制、抗炎抑菌、免疫調(diào)節(jié)作用[20-27]，一定程度上印證強志組方治療TD和RRTI的科學性。

3.5 總結

抽動障礙雖然本身對患兒生長無器質(zhì)性損害，但不自主的抽動癥狀及其伴發(fā)癥不利于患兒社會功能及心理健康發(fā)展。反復呼吸道感染對TD的發(fā)病、治療和預后有顯著的影響，臨床應積極、提前采取措施，避免兩種疾病相互影響造成病情復雜化而延長治療。另一方面，抽動的癥狀因其特殊性常被誤診為其他疾病，如眨眼、吭鼻、清嗓癥狀誤認為結膜炎、鼻炎、咽炎或慢性咳嗽等[28]，因而失治誤治。中醫(yī)辨證論治，標本兼治，治療小兒抽動障礙及反復呼吸道感染療效顯著，還可以改善兼夾癥狀，調(diào)整體質(zhì)。本研究初步探索強志組方治療TD患兒反復呼吸道感染癥狀的有效性，結果證實，療效明顯，且較西醫(yī)療法具有不暫停抽動用藥、不復合用藥、降低藥毒性的優(yōu)勢，可以有效緩解抽動癥狀同時減少患兒呼吸道感染發(fā)病次數(shù)和(或)縮短病程，從而避免治療復雜化、癥狀難治化，為兒童TD共患TIRR 提供診療新思路，值得臨床推廣應用。

4 展望

首先，本研究為自身對照研究，76例患兒隨訪過程中因多種原因脫落11例，未觀察到強志組方對血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)及心電圖、肝、腎功能有異常影響及不良反應，但存在樣本量少、地域局限性及年齡差異等因素。其次，患兒病情多由家長代訴，帶有一定主觀色彩，且因時間、經(jīng)費條件有限，本研究未設計實驗室指標及對照組，僅對強志組方治療TD合并RRTI療效及作用機制初步探討，臨床觀察仍在進一步隨訪中，有待下一步統(tǒng)計分析和論證，期待未來多中心合作、大樣本研究。