阮珞珊，高利昆，李新*

子宮苗勒腺肉瘤(Mullerian adenosarcoma，MA)屬于上皮-間葉混合性腫瘤類別，WHO將此種腫瘤分為腺纖維瘤、腺肌瘤、非典型性息肉樣腺肌瘤、腺肉瘤和惡性苗勒混合瘤(癌肉瘤)五大類[1]。腺肉瘤的發(fā)病率占子宮肉瘤的5%～10%[2]，是一種低度惡性潛能的混合型腫瘤，由良性的腺上皮和低級別肉瘤混合而成，肉瘤常為子宮內膜間質成分，其惡性程度與低級別子宮內膜間質肉瘤相似[3]。當腺肉瘤中無上皮的純肉瘤成分所占比例>25%時，即診斷為苗勒腺肉瘤伴肉瘤過度生長(Mullerian adenosarcoma with sarcomatous overgrowth，MASO)[4]，MASO易侵入深肌層并局部復發(fā)、遠處轉移[5]，術后復發(fā)率高[4]，影響生存，且無特異性治療方法[6]。本文報道武漢大學人民醫(yī)院婦Ⅱ科收治的1例復發(fā)性子宮MASO的患者，旨在復習MASO的臨床表現(xiàn)、診斷要點、病理特點、治療方法及預后，為該病的診治提供臨床依據。

1 病例摘要

患者張XX,女，64歲，因下腹脹痛15 d，超聲檢查發(fā)現(xiàn)盆腔巨大囊實性包塊，于2019年11月6日入院。患者既往月經規(guī)律，17歲初潮，5/30天，月經量中等，無痛經，已絕經15年，G1P1，足月順產1次，無特殊病史及治療。絕經7年后于2011年11月在當地醫(yī)院因“子宮肌瘤”行腹腔鏡全子宮切除+雙附件切除術+盆腔淋巴結清掃術，術后病檢結果為子宮惡性潛能未定的平滑肌瘤，盆腔淋巴結未見轉移，子宮內膜萎縮改變，雙附件未見異常。術后未治療隨訪。本次入院后查患者一般情況可，腹軟，下腹稍膨隆，輕壓痛，無反跳痛，無肌緊張。婦科檢查：外陰發(fā)育正常，陰道暢，殘端愈合可，三合診盆腔捫及囊實性包塊，約兒頭大小，活動欠佳，輕壓痛，與周圍組織邊界欠清晰。泌尿系超聲提示：左腎結石伴左腎積水，集合系統(tǒng)分離2.0 cm。全腹部+盆腔MRI平掃及增強結果提示：1.上中腹部未見異常改變。2.盆腔內見團塊狀混雜T1、T2信號，邊界欠清晰，范圍大小約10 cm×11.2 cm×9.1 cm，其內可見囊狀長T1長T2信號，增強掃描實性部分明顯強化，囊性部分未見強化，膀胱充盈欠佳，呈受壓改變，膀胱壁不厚，腔內未見異常信號，盆腔未見腫大淋巴結，直腸未見異常強化信號，骨質部分信號未見異常(見下頁圖1、圖2)。血分析，生化指標，肺部CT未見異常。腫瘤標記物：AFP 11.30 ng/mL，輕度增高，CA125、CA199、HE4、CEA結果均正常。我院病理科會診2011年子宮切除病理玻片結果：1.子宮腺肉瘤，子宮內膜囊性萎縮，子宮內膜息肉，宮頸管漿膜平滑肌瘤，慢性宮頸炎伴納氏囊腫；2.左右盆腔淋巴結未見腫瘤；3.免疫組化SMA(+，散在少許)，desmin(+，大部分)，CD10(+，少部分)，ER(+，5%)，PR(+，5%)，CD117(-)，DOG1(-)，vimentin(+)，Ki67(+，熱點區(qū)約40%)。

于2019年11月11日行經腹探查，術中見盆腔內一大小約12 cm×10 cm×11 cm實質性腫瘤，呈分葉狀，占滿整個盆腔，質中、活動度差，腫瘤侵犯乙狀結腸及直腸上段漿肌層、膀胱底部漿肌層，左側輸尿管盆壁入口處瘢痕狹窄，該段輸尿管折疊成角，腸管與側腹壁粘連，余盆腹腔未見轉移病灶，未捫及腫大淋巴結。聯(lián)合胃腸外科以“卷地毯法”自周邊將腫瘤整體切除，包括乙狀結腸及直腸上段，并行斷端腸吻合。切除膀胱底部病灶，切除輸尿管梗阻狹窄段并行雙J管植入術，行滿意的腫瘤細胞減滅術達R0。術后病檢：1.盆腔腫物：子宮腺肉瘤伴肉瘤過度生長，肉瘤成分為高級別梭形細胞肉瘤(圖3)；2.直腸及部分乙狀結腸：腸管切除標本，腸管內壁未見肉瘤；膀胱底部病灶為腺肉瘤伴肉瘤過度生長；3.免疫組化CD10(+，部分)，SMA(+，灶性)，desmin(-)，H-caldesmon(+，小部分)，ER(+5%)，PR(-)，Ki67(+，約70%)，MDM2(-)，CDK4(-)，Myogenin(-)，TLE-1(+，大部分強)(圖4～圖6)。4.SS18基因FISH檢查提示：陰性，基因未發(fā)生斷裂。術后患者恢復好。術后診斷復發(fā)性子宮腺肉瘤伴肉瘤過度生長，膀胱直腸累及(FIGO 2015子宮腺肉瘤分期IV期)。術后9 d出院，一月后返我院腫瘤科行綜合放化療，為最大程度控制復發(fā)，先行盆腔外照射(40～50 Gy/25～28次)，后續(xù)給予AIM方案6療程：多柔比星(75 mg/m2，第1天)/異環(huán)磷酰胺(2.5 mg/m2·d，第1～3天)，美司鈉靜脈注射(異環(huán)磷酰胺量20%)，在異環(huán)磷酰胺給藥前15 min，給藥后4 h和8 h給藥，靜脈三周療方案，化療期間出現(xiàn)重度骨髓抑制，給予對癥處理后緩解，目前患者病情穩(wěn)定，未見復發(fā)征象。

圖1 全腹部+盆腔MRI平掃圖

圖2 全腹部+盆腔MRI增強圖

圖3 盆腔腫物：腫瘤組織見部分區(qū)域呈肉瘤過度生長，腫瘤細胞呈梭形，細胞異型，伴大片壞死，肉瘤成分為高級別梭形細胞肉瘤(HE染色,×40)

圖4 IHC示 H-caldesmon陽性(×100)

圖5 IHC示 ER陰性(×100)

圖6 IHC示Ki-67指數約70%(×200)

2 討論

2.1 概況

子宮MA的發(fā)生率占子宮惡性腫瘤的0.2%以下[7]，Carroll A等[8]報道的100例子宮腺肉瘤患者平均年齡為54歲(15～84歲)，而Goh C等[9]報道100例患者發(fā)病平均年齡為48歲(21～87歲)。一般認為其多發(fā)于絕經后或圍絕經期女性，年輕女性發(fā)病率低。但有學者認為種族和基因差異可能導致該病發(fā)病率和發(fā)病年齡有所不同。腺肉瘤伴肉瘤過度生長的發(fā)生率文獻報道不一，從8%到65%不等[8]。已明確的是肉瘤過度生長會隨著腺肉瘤疾病進展、復發(fā)次數和分期增加而增大[10]。有學者提出子宮腺肉瘤可能與子宮內膜異位癥和子宮腺肌病關系密切[4]，Nannini M等[10]發(fā)現(xiàn)其發(fā)生常和卵巢外的子宮內膜異位癥同時存在，雖然二者的直接因果關系尚待證實，但子宮內膜異位癥出血誘發(fā)持續(xù)性氧化應激及DNA損傷，被認為是潛在的發(fā)病原因之一。另有報道認為他莫昔芬的使用[11]、高雌激素血癥、盆腔照射史、肥胖及糖尿病[4]也是腺肉瘤發(fā)病的高危因素。多篇文獻中提及MA患者既往有長期口服避孕藥史，提示外源性雌激素的使用也是一個值得關注的誘因[4, 10, 12]。

2.2 診斷

子宮腺肉瘤最常見的臨床表現(xiàn)是陰道出血，伴下腹疼痛，陰道流液，以及因子宮增大導致的壓迫癥狀[10]，但上述癥狀均不具有臨床特異性，術前易誤診或漏診。多表現(xiàn)為盆腔腫物(37%)、子宮息肉(22%)和增大的子宮(22%)等形式[12]。多呈廣基息肉樣腫物發(fā)生于子宮內膜層[13](包擴子宮下段)，少數發(fā)生于宮頸管內膜(5%～10%)以及子宮外部位，約1/4可侵入子宮肌層[5]。但復發(fā)可發(fā)生于宮頸、卵巢、輸卵管、陰道或盆底腹膜等所有部位甚至遠處轉移[5]。腺肉瘤外觀為息肉樣腫瘤占據宮腔致宮腔膨大，最大徑線約5～6 cm(1～20 cm不等)[14]。伴肉瘤過度生長時體積可能更大，外觀為魚肉狀，出血，切面有壞死灶，更易侵犯肌層。發(fā)生于宮體外的腫瘤多見于青少年和年輕女性[13]。大部分子宮腺肉瘤在超聲下的表現(xiàn)為實性或囊性、或混合囊實性，呈現(xiàn)為低、中回聲圖像，而在宮體外的腺肉瘤常為囊性高回聲。此外，3D超聲的敏感性和特異性均優(yōu)于2D超聲[4]。與超聲相比，MRI提供的術前診斷和臨床分期更為準確，宮體腺肉瘤在MRI下常表現(xiàn)為子宮增大和子宮正常肌層變薄，巨大的息肉狀腫物突向宮腔，腫物信號強度混雜，因此易與妊娠滋養(yǎng)細胞疾病相混淆。在T2權重圖像中，高信號強度的小病灶散布于腫塊中，指向腺上皮或腫瘤壞死灶。在應用釓增強MRI之后，實性成分信號強度增強至接近于子宮肌層。MASO可能會伴有深肌層侵犯和局灶出血壞死，在擴散加權成像的b值往往表現(xiàn)出低信號強度表現(xiàn)[15]。不過，腺肉瘤的確診必須依靠術后病理檢查，并且要盡可能全面地對標本進行取材，來確定肉瘤成分的位置及與其他上皮-間葉腫瘤鑒別[12]。

2.3 病理特征

病理形態(tài)上，MA由良性上皮成分和惡性間質成分組成，是一種雙相性腫瘤[16]。腺體良性或異型，間質細胞豐富，有異型性和腺體周圍密集性。與腺纖維瘤的鑒別主要是，腺肉瘤腺體周圍的“袖套樣”富細胞性間質結構。其間質成分的同源性形態(tài)變化包括子宮內膜間質樣(核分裂大于2/10 HPFs)、纖維肉瘤樣、平滑肌(梭形或上皮樣)、性索樣分化，?？梢娕菽毎?、破骨樣巨細胞。在10%～15%的病例中可發(fā)現(xiàn)異源性間葉成分，異源性分化常包括橫紋肌(最多見)、脂肪、軟骨[5]。此外，鏡下可存在水腫、出血、炎癥和黏液樣改變的病灶[12]。腺肉瘤伴肉瘤過度生長時，其肉瘤成分發(fā)生細胞異型性和核分裂更明顯，約1/4伴有異源性成分[5]，肉瘤過度生長和異源性分化是 MA的重要不良預后因素[1]。任何高級別成分在腺肉瘤中的存在都應該被關注，因其與預后密切相關。

免疫組化中，ER、PR染色常位于上皮成分，CD10染色多位于間質成分。高級別肉瘤成分中，ER、PR和CD10的陽性表達率較低級別肉瘤低，Ki67陽性細胞明顯多于低級別肉瘤[17]。與常見腺肉瘤相比，在伴隨肉瘤過度生長的腺肉瘤會表達更強的細胞增殖相關標志物，如Ki67和p53，ER、PR、CD10可能都為陰性[18]。而細胞分化相關標志物如CD10和PR則在常見腺肉瘤中表達更高。故腫瘤成分中ER、PR陽性染色率越低，存在肉瘤過度生長的可能性越大[10]。有研究提示同為I期的患者中，Ki67≥30%的預后比Ki67<20%的預后要差[4]。

分子水平上，在72%伴隨肉瘤過度生長的病例中存在PIK3CA/AKT/PTEN通路改變，并且基因拷貝數的變異數量顯著增加，尤其以CDK4和MDM2基因擴增的頻率最高[17]。CDK4和MDM2是參與細胞周期調控和進展的癌基因，與許多癌癥相關。Lee J C等[19]利用二代測序平臺，檢測到在染色體12q13-15中，CDK4和MDM2兩個位點的同時增加是最常見的拷貝數變異，且二者的擴增僅限于間質成分，這與腺肉瘤中的腺體成分為非腫瘤性的定義是一致的。另外，據Hodgson A等[20]報道，在78%的高級別腺肉瘤病例的測序顯示，TP53通路存在頻繁異常，免疫組化表達P53與突變狀態(tài)高度相關，提示高級別腺肉瘤可能是分子遺傳學上一個獨特的子集,P53免疫組化可用于確認高級別成分的存在。

2.4 治療

腺肉瘤的治療首選手術治療，一般行經腹全子宮+雙附件切除(TAH+BSO)(FIGOⅠ期)和腫瘤細胞減滅術(FIGOⅡ～Ⅳ期)，不推薦行腹腔鏡手術，避免可能導致的腫瘤盆腹腔轉移[3]，建議完整取出子宮，避免碎粉組織導致播散轉移。然而，對于絕經前的女性，行TAH+BSO會導致生育能力缺失、性功能下降、盆腔疼痛、抑郁焦慮等更年期癥狀[21]。有學者提出，對于年輕、有生育要求的女性患者，僅在IA期且無深肌層浸潤、肉瘤過度生長等危險因素，可僅行病灶切除術，但術后要密切隨訪，定期復查，當完成生育要求后，再行全子宮及雙附件切除[16]。另外，也有學者提出可對絕經前女性進行保留卵巢的手術，因為腺肉瘤的卵巢轉移概率非常低[21]。目前不推薦對腺肉瘤患者進行淋巴結清掃術，因為腺肉瘤的淋巴結轉移概率僅為0～6.5%，僅在有證據表明存在淋巴結轉移時再進行[22]。Carroll A等[8]研究顯示，淋巴結清掃術對患者的無進展生存期和總生存期并沒有影響。

除了手術治療外，目前尚未確定系統(tǒng)性輔助治療方案，因此廣大學者對化療、放療以及激素治療等輔助治療的作用進行了討論?！禙IGO 2018癌癥報告》子宮肉瘤診治指南提出，對于低度惡性潛能的腺肉瘤，不需要進行輔助治療[23]。Tanner EJ等[22]于2013年提出，阿霉素和異環(huán)磷酰胺可能對腺肉瘤及腺肉瘤伴肉瘤過度生長的患者有效。Margherita Nannini等[10]在2018年的單中心實驗證實了MA及MASO對表阿霉素和異環(huán)磷酰胺的敏感性。放療對于腺肉瘤患者的治療價值同樣存在爭議。2017年，Tanner等[22]認為，鑒于低級別腺肉瘤患者復發(fā)率不高(7%)，所以對于此類患者不推薦進行盆腔外照射。NCCN專家組在《軟組織肉瘤臨床實踐指南》中提出對于腹膜后肉瘤的治療，強調可手術切除、可達到足夠陰性手術切緣的患者，不可用放療替代手術；不推薦常規(guī)對腹膜后和腹腔內肉瘤術后補充外照射治療[24]。僅術前未接受放療者發(fā)生局部復發(fā)時，可考慮應用外照射治療。激素治療的療效目前可以作為參考的資料較少。一方面，ER、PR受體陽性表達在伴隨肉瘤過度生長的腫瘤中較少，限制了激素治療的應用；另一方面，目前的文獻中，接受激素治療的多為全身系統(tǒng)化療失敗的患者，因此激素治療的療效較差也有病例選擇的偏倚[22]。分子靶向治療藥物、PD-1等免疫治療藥物研究用于子宮肉瘤并未顯著獲益[25]。

目前尚無標準的治療方法來控制復發(fā)轉移。有學者認為，由于無術后腫瘤殘留患者可隨訪，因此復發(fā)腺肉瘤按照低級別子宮內膜間質腫瘤處理[14]。Manoharan M等[26]提出對免疫組化結果提示有高復發(fā)風險的患者進行異環(huán)磷酰胺+順鉑化療和盆腔外照射。Nathenson MJ等[27]提出，對于復發(fā)性或轉移性腫瘤，除了進行病灶切除外，阿霉素/異環(huán)磷酰胺和吉西他濱/多西他賽化療方案可能是最敏感的。

Carroll A等[8]回顧性研究認為輔助治療對于FIGOⅠ期且伴有肉瘤過度生長的患者并不能夠延遲復發(fā)。Yuan Z等[28]報道了1例腺肉瘤伴肉瘤過度生長復發(fā)并遠處轉移患者，放化療等輔助治療并沒有提高總體生存率，但他們也指出可能是由于入選的患者往往具有更多危險因素，從而預后更差。故放化療和激素治療對腺肉瘤的影響，還需要更多的研究。

2.5 預后

與腺肉瘤預后有關的因素包括：年齡、深肌層浸潤、肉瘤過度生長、淋巴血管間隙浸潤、淋巴結轉移[4]、異源性分化、臨床分期[16]、腫瘤壞死[29]。診斷的年齡每提高一歲，復發(fā)的風險就上升2%[8]。深肌層浸潤和異源性分化是不能單獨評估預后的，因為它們常伴隨有肉瘤過度生長，不伴隨肉瘤過度生長的患者，兩年無進展生存期和總生存期均為100%，而伴隨肉瘤過度生長的患者，則降至20%[22]。

通常認為子宮腺肉瘤是一種惰性的腫瘤，遠處轉移率較低，但復發(fā)率高達26%～30%，即使分期較早，復發(fā)率也非常高[29]，因此需長期隨訪。20%～25%的患者會因腫瘤復發(fā)導致并發(fā)癥死亡[15]，伴有肉瘤過度生長的腺肉瘤，復發(fā)率常達70%，其中血運轉移占40%，60%的患者會因腫瘤侵襲而死亡[30]。

2.6 病例分析

本文報道了1例復發(fā)性子宮腺肉瘤并伴肉瘤過度生長的病例，回顧分析如下：① 由于子宮腺肉瘤無特異性臨床癥狀和體征，無敏感腫瘤標志物，影像學診斷特異性不高，術前難以診斷，故需重視絕經后繼續(xù)增大及快速增大、影像學血供豐富的的宮體腫瘤，盡量采取經腹手術，完整取出組織，術中剖視，避免碎粉導致播散種植。② 強調病理標本的全面取材并病理科專家會診。肌層侵犯及肉瘤過度生長是腺肉瘤重要預后不良因素，應術后嚴格隨訪。③ 經腹子宮及雙附件切除術為標準治療方案(FIGOⅠ期)，F(xiàn)IGOⅡ-Ⅳ期行腫瘤細胞減滅術，不推薦行腹腔鏡手術，不推薦行淋巴結清掃。無腫瘤殘留者術后可觀察。④ 參照低級別子宮內膜間質腫瘤處理。2020年NCCN《子宮腫瘤臨床實踐指南》對于子宮肉瘤復發(fā)的治療建議，認為排除了遠處轉移的陰道和盆腔局部復發(fā)、且既往未接受放療的患者的選擇有：① 手術探查+病灶切除±術中放療(3級證據)及考慮術前外照射±全身治療；② 外照射放療±陰道近距離放療±全身治療[25]。本例患者腺肉瘤復發(fā)并肉瘤過度生長，侵犯膀胱及直腸，惡性腫瘤晚期并肌層侵犯，預后極差，故術后采用阿霉素和異環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療可能有臨床獲益。盆腔外照射放療也可能控制其復發(fā)，但考慮到ER、PR陽性率較低，故激素治療的療效可能有限。對此類患者，指南均推薦參考臨床實驗，并個體化治療。靶向藥物及免疫治療藥物的應用參考分子診斷指標，在必要時使用，以控制復發(fā)，提高生存率。