司鳳麗 邱忠民

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,上海200065

間質(zhì)性肺病相關(guān)咳嗽(interstitial lung disease associated cough,ILDAC)是由間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease,ILD)本身所導(dǎo)致的慢性咳嗽[1]?？人允荌LD最常見(jiàn)的臨床癥狀,伴隨疾病整個(gè)病程,常先于呼吸困難或氣急出現(xiàn),隨疾病進(jìn)展或緩解而波動(dòng),對(duì)患者生活質(zhì)量和預(yù)后有較大負(fù)面影響。ILDAC診斷容易,治療困難,多為難治性咳嗽[2]。鑒于其在臨床上日益常見(jiàn),如何有效管理是今后呼吸科醫(yī)師要經(jīng)常面臨的重要挑戰(zhàn)。ILD病因繁多,達(dá)300余種,本文僅對(duì)臨床常見(jiàn)病因展開(kāi)論述,包括特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、結(jié)節(jié)病、過(guò)敏性肺炎、硬皮病。

1 流行病學(xué)

ILD病因復(fù)雜,不同病因的咳嗽發(fā)生率有所差別。80%以上的特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者表現(xiàn)出咳嗽癥狀[3],往往白重夜輕[4],在不吸煙以及病情進(jìn)展者咳嗽劇烈[5]。結(jié)節(jié)病的咳嗽發(fā)生率為3%～53%,女性較男性更易出現(xiàn)咳嗽[6-7]。過(guò)敏性肺炎咳嗽發(fā)生率為83%。包括硬皮病在內(nèi)的結(jié)締組織疾病相關(guān)性ILD的咳嗽也很常見(jiàn),咳嗽發(fā)生率超過(guò)60%[1]。

2 發(fā)生機(jī)制

ILD引起咳嗽的機(jī)制尚不完全清楚,可能與下列因素有關(guān)。

2.1 氣道炎癥 氣道炎癥是ILD的常見(jiàn)病理生理,主要病變部位為肺間質(zhì)和肺泡,但這些部位的炎癥反應(yīng)或釋放的炎性介質(zhì)常涉及到鄰近的小氣道,導(dǎo)致小氣道的炎癥[8]。氣道炎癥時(shí),黏膜腫脹使氣道上皮細(xì)胞間隙增大,牽拉位于上皮基底層或上皮細(xì)胞之間對(duì)機(jī)械刺激敏感的快適應(yīng)感受器而引起咳嗽。炎癥損害氣道上皮細(xì)胞,咳嗽感受器因上皮脫落而裸露,更容易被外來(lái)刺激直接作用和興奮。炎癥過(guò)程的乳酸堆積和氣道p H改變可刺激C神經(jīng)纖維直接興奮咳嗽中樞,還可釋放速激肽和降鈣素基因相關(guān)肽導(dǎo)致氣道神經(jīng)源性炎癥,間接興奮快適應(yīng)感受器,使咳嗽加劇[9]。

除氣道炎癥引起咳嗽外,ILD頻發(fā)的咳嗽本身對(duì)氣道炎癥也有明顯的加重作用。劇烈咳嗽產(chǎn)生的高速氣流和胸腔內(nèi)高壓作為反復(fù)的機(jī)械刺激,可對(duì)氣道施加過(guò)大的摩擦張力而損傷氣道黏膜,引起或加重氣道炎癥。慢性咳嗽導(dǎo)致的氣道黏膜損傷包括上皮脫落、杯狀細(xì)胞和鱗狀上皮細(xì)胞化生、輕至中度的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)[10]。部分患者還可表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞性氣道炎癥。氣道炎性病變加重反過(guò)來(lái)加重咳嗽。

2.2 肺組織機(jī)械扭曲 ILD常伴有肺組織纖維化,導(dǎo)致的肺組織結(jié)構(gòu)扭曲牽拉相應(yīng)部位的小支氣管,甚至導(dǎo)致?tīng)坷灾夤軘U(kuò)張,興奮對(duì)機(jī)械刺激敏感的快適應(yīng)感受器。此外,支配肺間質(zhì)的部分C神經(jīng)纖維還參與咳嗽抑制的調(diào)節(jié)。肺纖維化時(shí)破壞肺實(shí)質(zhì)C神經(jīng)纖維使咳嗽抑制環(huán)節(jié)受損,正向反饋?zhàn)饔眉訌?qiáng),誘導(dǎo)或加劇咳嗽[7,11]。由于肺纖維化為不可逆的病理?yè)p害,對(duì)咳嗽感受器有持續(xù)牽拉作用,往往導(dǎo)致咳嗽持久而難治。

2.3 咳嗽高敏感性 ILD患者辣椒素吸入咳嗽反射敏感性明顯增高,肺內(nèi)咳嗽感受器發(fā)生可塑性表達(dá)上調(diào)[3,11]?，F(xiàn)認(rèn)為咳嗽反射高敏感性是所有慢性咳嗽患者的共同特征,又稱(chēng)為咳嗽高敏綜合征[12]。其機(jī)制與咳嗽感受器中的C神經(jīng)纖維和部分Aδ纖維表達(dá)的非選擇性陽(yáng)離子通道蛋白瞬時(shí)受體電位(transient receptor potential,TRP)家族成員中的香草素1型(TRPV1)、錨蛋白1型(TRPA1)和M8(TRPM8)活性增強(qiáng)有關(guān)。吸入TRPV1和TRPA1選擇性激動(dòng)劑可誘導(dǎo)咳嗽和增高咳嗽敏感性,選擇性拮抗劑則抑制咳嗽,而吸入TRPM8激動(dòng)劑薄荷醇則降低咳嗽反應(yīng)或敏感性。TRPV1、TRPM8和TRPA1常在氣道內(nèi)同一感覺(jué)神經(jīng)纖維共表達(dá),功能上相互影響,以調(diào)節(jié)咳嗽感受器的敏感性,其高敏感性在特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化和結(jié)節(jié)病相關(guān)的咳嗽中起重要作用。

咳嗽中樞位于腦干的孤束核,并接受更高級(jí)皮質(zhì)層中樞的調(diào)節(jié)。氣道咳嗽感受器的傳入沖動(dòng)匯聚腦干,經(jīng)咳嗽中樞網(wǎng)絡(luò)整合后發(fā)出指令到效應(yīng)器引起咳嗽?？人灾袠懈呙舾行缘臋C(jī)制可能與孤束核中的速激肽如P物質(zhì)濃度增加有關(guān)。ILD患者氣道中C迷走傳入神經(jīng)纖維中樞端釋放的P物質(zhì)可以致敏孤束核中的次級(jí)神經(jīng)纖維,使其興奮性增加,突觸傳遞速度加快。敏感性增高的咳嗽中樞對(duì)外周咳嗽感受器傳入的致咳刺激反應(yīng)更強(qiáng)烈,更易引起或加劇咳嗽。中樞高敏感性一旦形成,平常的咳嗽無(wú)關(guān)刺激也可誘發(fā)咳嗽[3,7,11]。

2.4 胃食管反流 胃食管反流在特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化中比較普遍,并影響肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展[11]。胃食管反流可以通過(guò)反流直接損傷和食管-支氣管反射引起咳嗽。前者多由食管高位反流或咽喉反流引起,后者由食管遠(yuǎn)端低位反流產(chǎn)生。由于食管低位反流的普遍性,在ILD反流相關(guān)咳嗽中的重要性要大于高位反流[13]。

在ILDAC中,胃食管反流與咳嗽可互為因果?？人詴r(shí)腹壓增高可導(dǎo)致或加重胃食管反流,胃食管反流又誘發(fā)咳嗽或咳嗽高敏感性,形成惡性循環(huán)。

3 咳嗽特點(diǎn)

多為陣發(fā)性干咳,日重夜輕,多為輕中度,有時(shí)劇烈(5%～20%),可長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)。合并感染可有黃膿痰。吸入冷空氣、油煙、刺激性氣味,體位變化,運(yùn)動(dòng)等常誘發(fā)咳嗽加劇。少部分患者咳嗽可以出現(xiàn)在ILD的肺部影像前。咳嗽劇烈常伴有呼吸困難的加重。在特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化時(shí)有吸煙史者咳嗽較輕微,不吸煙者或病情進(jìn)展時(shí)咳嗽較劇烈[1]。系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)ILD患者咳嗽較特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化或其他ILD者輕[14]。伴有胃食管反流、阻塞性睡眠呼吸暫停、肺氣腫、慢性鼻竇炎/上氣道咳嗽綜合征、肺癌和肺部感染等時(shí)咳嗽更加劇烈和持久[11]。

4 ILDAC對(duì)機(jī)體的影響

4.1 加重呼吸困難 ILD伴有持續(xù)和劇烈咳嗽時(shí),呼吸困難癥狀往往加重?？人詴r(shí)通氣功能短暫中斷,有效肺泡通氣量不足,氣體交換不能充分發(fā)生,機(jī)體供氧量下降。此外,咳嗽時(shí)包括輔助呼吸肌在內(nèi)的肌肉持久收縮,氧耗量顯著增高。因此,咳嗽容易誘發(fā)或加重ILD的呼吸困難癥狀[14]。

4.2 自發(fā)性氣胸 ILD由于氣道扭曲和纖維條索的牽拉,細(xì)支氣管不完全阻塞形成的活瓣樣作用可促使肺大皰的形成?？人詴r(shí)驟然升高的氣道內(nèi)壓很容易導(dǎo)致肺大皰破裂,引起自發(fā)性氣胸的發(fā)生,加重ILD病情[15]。

4.3 暈厥、胸痛和尿失禁 劇烈咳嗽時(shí)胸內(nèi)壓高可明顯減少回心血量,降低心輸出量,導(dǎo)致腦供血不足而產(chǎn)生暈厥[16]。此外,咳嗽時(shí)迷走神經(jīng)興奮引起的反射性血管收縮,也使咳嗽性暈厥更容易發(fā)生。咳嗽導(dǎo)致的肌肉牽拉性損傷、胃食管反流以及短暫心肌缺血可誘發(fā)胸痛?？人詴r(shí)腹內(nèi)壓增高也引起壓力性尿失禁的發(fā)生,尤其是中老年女性患者因尿道短和膀胱括約肌松弛更易尿失禁[15]。

4.4 焦慮和抑郁等負(fù)面情緒 ILD患者已有的焦慮和抑郁等在伴有咳嗽時(shí)往往加重。長(zhǎng)期咳嗽久治不愈,多數(shù)ILD患者精神緊張和焦慮、厭煩和沮喪等負(fù)面情緒并存,高估自身疾病嚴(yán)重程度,心情不舒暢,對(duì)家人、朋友和同事的關(guān)心不耐煩,生活質(zhì)量下降比一般慢性咳嗽患者更明顯[17]。

4.5 可能加快病情進(jìn)展,影響患者預(yù)后 特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的咳嗽是病情進(jìn)展的獨(dú)立影響因素,有咳嗽者生存時(shí)間較短,需要肺移植的時(shí)間早于無(wú)咳嗽的患者[5]。原因可能與頻繁咳嗽代表疾病的高活動(dòng)度,病情遠(yuǎn)未得到控制。此外,持續(xù)咳嗽對(duì)患者生活質(zhì)量的影響以及機(jī)體臟器機(jī)能的損害也惡化ILD患者的預(yù)后。

5 診斷和鑒別診斷

診斷ILDAC的前提是先確立ILD的診斷[8]。一般來(lái)說(shuō),根據(jù)病史、癥狀、體征和典型胸部影像學(xué)、肺功能以及肺組織活檢等檢查結(jié)果建立ILD的診斷并不困難。不過(guò),極少情況下咳嗽可以發(fā)生在ILD的影像表現(xiàn)出現(xiàn)之前。此時(shí),密切隨訪,注意建立ILD與咳嗽之間的因果關(guān)系是診斷ILDAC的必由之路。

在診斷ILDAC時(shí),首先要排除慢性咳嗽的其他病因,尤其是并發(fā)鼻炎/鼻竇炎以及胃食管反流病等疾病時(shí)更是如此,以避免不必要的誤診和過(guò)度治療[3,18]。此外,還要排除ILD并發(fā)癥所導(dǎo)致的咳嗽,如繼發(fā)肺部感染或治療藥物導(dǎo)致的咳嗽等,尤其應(yīng)當(dāng)注意針對(duì)原發(fā)疾病或ILD治療中常用的藥物,如治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的來(lái)氟米特等[3,11,19]。只有治療ILD后咳嗽癥狀得到緩解或消除,ILDAC的診斷才能得到確立。

ILDAC診斷建立后,需要評(píng)估咳嗽或病情的嚴(yán)重程度。雖然臨床上咳嗽嚴(yán)重程度評(píng)估已經(jīng)規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化[20-21],但在ILDAC中得到驗(yàn)證的只有咳嗽視覺(jué)模擬量表、萊賽斯特咳嗽量表和萊賽斯特咳嗽頻率監(jiān)測(cè)儀[11]。

6 治療

要根據(jù)原發(fā)病類(lèi)型、有效治療手段可獲得性、鎮(zhèn)咳治療效益/風(fēng)險(xiǎn)平衡和合并癥的有無(wú)來(lái)綜合考慮[3]。首先治療原發(fā)病,其次處理鼻后滴流和胃食管反流等伴隨因素。必要時(shí)給予鎮(zhèn)咳藥物如右美沙芬和阿片類(lèi)藥物,或神經(jīng)因子調(diào)節(jié)劑,緩解癥狀以改善患者生活質(zhì)量。個(gè)體化治療是基本原則。

6.1 病因治療 特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化最常見(jiàn),也是ILDAC的主要基礎(chǔ)疾病。推薦的抗纖維化治療藥物為吡非尼酮和尼達(dá)尼布[22],非隨機(jī)的臨床研究顯示抗纖維化治療藥物能減輕咳嗽的嚴(yán)重程度[23]。糖皮質(zhì)激素已不推薦用于特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的治療,但早年小病例的研究顯示能明顯緩解咳嗽癥狀[24]。因此,抗纖維化藥物和糖皮質(zhì)激素對(duì)特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化相關(guān)咳嗽的療效需要進(jìn)一步研究。單中心小病例隨機(jī)對(duì)照研究顯示沙利度胺能明顯緩解特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化相關(guān)咳嗽的癥狀,改善生活質(zhì)量[25]。但由于其嚴(yán)重的不良反應(yīng)以及積累的研究數(shù)據(jù)不足,在美國(guó)咳嗽指南中并未得到推薦[3]。Birring等[26]初步證實(shí)新型克羅寧鈉(PA101)吸入治療能減少30%特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化相關(guān)咳嗽的咳嗽頻率,藥物耐受性良好,但未改善主觀的咳嗽嚴(yán)重程度和生活質(zhì)量,尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

口服糖皮質(zhì)激素治療結(jié)節(jié)病相關(guān)咳嗽的療效比較肯定,但吸入糖皮質(zhì)激素治療能否緩解結(jié)節(jié)病相關(guān)咳嗽尚無(wú)定論。初步研究顯示吸入糖皮質(zhì)激素不能實(shí)質(zhì)上緩解結(jié)節(jié)病患者咳嗽癥狀[27-28]。

除口服糖皮質(zhì)激素外,聯(lián)用環(huán)磷酰胺和驍悉(嗎替麥考酚酯)治療硬皮病ILDAC也取得了初步的療效,表現(xiàn)為主觀的咳嗽次數(shù)減少,但生活質(zhì)量并無(wú)改善[29]。鑒于環(huán)磷酰胺的免疫抑制作用,目前僅考慮用于治療硬皮病基礎(chǔ)病,不主張單獨(dú)用于治療硬皮病相關(guān)咳嗽[3]。胃食管反流在硬皮病ILDAC中起重要作用,隨著硬皮病得到有效治療,胃食管反流也會(huì)減輕,咳嗽頻率減少,所以對(duì)因治療是重要的[29]。

對(duì)于慢性過(guò)敏性肺炎相關(guān)的ILD,部分患者減少抗原暴露并不能延緩纖維化進(jìn)展,有研究顯示在免疫抑制藥物(糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤)基礎(chǔ)上加用吡非尼酮可增加療效,利妥昔單抗可改善肺彌散功能,且肺移植后較特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化預(yù)后好,遺憾的是目前尚無(wú)針對(duì)慢性過(guò)敏性肺炎相關(guān)的ILDAC的研究[30-33]。

誘導(dǎo)痰檢查發(fā)現(xiàn)多達(dá)一半的ILDAC患者伴有氣道炎癥,研究發(fā)現(xiàn)痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)激素的用量有指導(dǎo)作用,痰嗜酸粒細(xì)胞低時(shí),需要適當(dāng)減少激素的劑量,在避免過(guò)量應(yīng)用的同時(shí)保證肺功能及咳嗽的改善[34]。

6.2 伴隨疾病的治療 鑒于胃食管反流在ILD中發(fā)生率高,并且有研究證實(shí)胃食管反流與ILD相關(guān)[35],在特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、硬皮病以及慢性咳嗽的發(fā)生中具有重要作用,故抗反流治療一度在ILDAC治療中應(yīng)用很頻繁。不過(guò),初步臨床觀察顯示質(zhì)子泵抑制劑不能緩解ILDAC的癥狀[36],也尚無(wú)隨機(jī)臨床對(duì)照研究驗(yàn)證其療效。因此,除非食管阻抗-p H監(jiān)測(cè)顯示酸或非酸反流的證據(jù),目前不主張隨意使用質(zhì)子泵抑制劑治療ILDAC[3]。當(dāng)然質(zhì)子泵抑制劑療效差的原因可能與非酸反流有關(guān)[35]。

6.3 鎮(zhèn)咳治療 ILDAC癥狀明顯并嚴(yán)重影響生活質(zhì)量時(shí),需要考慮給予患者鎮(zhèn)咳治療。右美沙芬等中樞或外周鎮(zhèn)咳藥療效往往不佳。嗎啡類(lèi)藥物為中樞性鎮(zhèn)咳藥,通過(guò)興奮咳嗽中樞延髓孤束核的阿片受體抑制咳嗽,鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)而迅速,對(duì)各種原因所致的劇烈干咳和刺激性咳嗽有效,但因成癮性和安全性問(wèn)題臨床實(shí)踐應(yīng)用較少,藥物可獲得性也受到限制[37]。鑒于神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸受體和N-甲基-D-天冬氨酸受體參與咳嗽中樞高敏的發(fā)生,神經(jīng)因子調(diào)節(jié)劑如加巴噴丁和巴氯芬也用于慢性咳嗽的治療,雖然針對(duì)ILDAC的治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)缺乏,但可按照難治性咳嗽的治療方法適當(dāng)選擇使用,以緩解咳嗽癥狀,減輕患者痛苦[37-38]。

6.4 非藥物治療 除藥物治療外,肺部理療(如呼吸鍛煉)可能也有助于控制咳嗽。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突