章 雯，蔡祥增，桂雅迪(南京市中大醫(yī)院溧水分院內(nèi)分泌科，南京 211200)

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)是由Graves病(Graves′ disease，GD)、甲狀腺腫瘤等多種因素所致的自身免疫性疾病，其中GD占所有甲亢患者的85%以上[1]?；颊呒谞钕偌に胤置谶^(guò)多，導(dǎo)致神經(jīng)、循環(huán)等多系統(tǒng)興奮性異常增高，機(jī)體代謝亢進(jìn)，進(jìn)而造成患者出現(xiàn)體型消瘦、心慌等臨床癥狀[2]。目前抗甲狀腺藥物是治療甲亢的主要方法。甲巰咪唑?qū)儆谂R床推薦的咪唑類抗甲狀腺藥物，但單一用藥臨床癥狀控制困難且治療周期長(zhǎng)，停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大[3]。臨床推薦采用β受體阻滯劑與抗甲狀腺藥物聯(lián)合治療甲亢。普萘洛爾是一種非選擇性β受體阻滯劑，可擴(kuò)張血管、降低血壓，減輕甲亢對(duì)心臟的損傷[4]。本研究旨在探討普萘洛爾聯(lián)合甲巰咪唑?qū)卓旱闹委熜Ч皩?duì)患者肝功能、糖脂代謝的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院收治的甲亢患者92例，年齡為21～65歲，平均(31.51±6.23) 歲，病程為0.5～8年，平均(8.52±2.60) 個(gè)月，其中彌漫性毒性甲狀腺腫68例，結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫24例。92例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，對(duì)照組43例，觀察組49例。對(duì)照組：男17例，女26例，年齡為25～61歲，平均(31.76±4.75) 歲，病程為0.5～8年，平均(8.74±2.71) 個(gè)月，其中彌漫性毒性甲狀腺腫32例，結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫11例；觀察組：男20例，女29例，年齡為21～65歲，平均(31.42±5.62) 歲，病程為0.5～7年，平均(8.25±2.42) 個(gè)月，其中彌漫性毒性甲狀腺腫36例，結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫13例。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合甲狀腺功能亢進(jìn)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②患者同意進(jìn)行研究且依從性良好；③本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；②甲狀腺腫大對(duì)鄰近器官形成壓迫者及甲亢危象者；③合并肝、腎功能異常者；④4周內(nèi)接受免疫抑制劑治療者。

1.2方法 2組患者入院后均接受常規(guī)對(duì)癥治療及低碘飲食。對(duì)照組給予甲巰咪唑片(默克制藥(江蘇)有限公司，批號(hào)010000441，規(guī)格：10 mg·片-1)治療，初始劑量為30 mg·d-1，病情控制后可維持在5～15 mg·d-1，持續(xù)治療12個(gè)月。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加服普萘洛爾片(江蘇亞邦愛(ài)普森藥業(yè)有限公司，批號(hào)E200508，規(guī)格：10 mg·片-1)，每次10 mg，每日3次，可根據(jù)患者實(shí)際情況適當(dāng)增減藥量。持續(xù)治療12個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) (1)記錄患者治療前、治療2周和治療4周的心率變化。(2)入院及治療4周后清晨空腹采集2組患者外周血5 mL，低溫離心后取血清，標(biāo)記后置于4 ℃冰箱備用。采用美國(guó)Beckman公司生產(chǎn)的化學(xué)發(fā)光檢測(cè)儀測(cè)定血清甲狀腺激素[血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)和促甲狀腺激素(TSH)]水平。(3)肝功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和總膽紅素(TBIL)]檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)。(4)糖代謝指標(biāo)[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)]采用Beckman公司生產(chǎn)的全自動(dòng)生化儀檢測(cè)。(5)脂質(zhì)代謝指標(biāo)[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)]使用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)。(6)療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]：①顯效：甲亢癥狀及體征完全消失或顯著改善，甲狀腺激素(FT3、FT4)水平恢復(fù)正常；②有效：甲亢癥狀及體征有所改善，甲狀腺激素水平降低；③患者甲亢癥狀及體征無(wú)明顯變化或進(jìn)一步加重，甲狀腺激素水平波動(dòng)不明顯。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。(7)觀察肝功能異常、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.12組患者不同時(shí)間點(diǎn)心率比較 治療前，2組患者心率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2周、治療4周觀察組心率顯著低于對(duì)照組和治療前(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)心率比較Tab.1 Comparison of heart rate between the 2 groups at different time points

2.22組患者治療前后甲狀腺激素水平比較 2組患者治療后血清FT3、FT4水平顯著低于治療前(P<0.05)，TSH顯著高于治療前(P<0.05)；觀察組治療后FT3、FT4水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，TSH顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后甲狀腺激素水平比較Tab.2 Comparison of thyroid hormone levels between the 2 groups before and after treatment

2.32組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較 2組治療前ALT、AST和TBIL比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組ALT、AST和TBIL均顯著降低(P<0.05)；且觀察組各指標(biāo)明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of liver function indexes between the 2 groups before and after treatment

2.42組患者治療前后糖代謝指標(biāo)變化 2組患者治療前FPG、2 hPG比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組FPG、2 hPG顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療前后糖代謝指標(biāo)變化Tab.4 Changes of glucose metabolism indexes between the 2 groups before and after treatment

2.52組患者治療前后脂質(zhì)代謝指標(biāo)變化 治療前，2組患者血清TC、TG、HDL和LDL比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者TC、TG、HDL和LDL顯著升高(P<0.05)，且觀察組以上各水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組患者治療前后脂質(zhì)代謝指標(biāo)變化Tab.5 Changes of lipid metabolism indexes between the 2 groups before and after treatment

2.62組患者臨床療效比較 觀察組患者總有效率為93.88%，高于對(duì)照組的76.74%(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組患者臨床療效比較Tab.6 Comparison of clinical effects between the 2 groups

2.72組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表7。

表7 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Tab.7 Comparison of adverse reactions between the 2 groups

3 討論

甲亢的主要病因是甲狀腺?gòu)浡阅[大同時(shí)伴有功能亢進(jìn)。該病發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前學(xué)界普遍認(rèn)為其與遺傳、精神狀態(tài)或外在感染等因素密切相關(guān)[7]。手術(shù)治療和131I放射治療均屬于破壞性治療，治療后甲亢不易復(fù)發(fā)，但會(huì)增加甲狀腺功能低下和甲狀腺相關(guān)性眼病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[8]。藥物保守治療是目前臨床常用的治療手段之一，其中甲巰咪唑?qū)儆诹螂孱惪辜谞钕偎幬铮钱?dāng)前國(guó)內(nèi)大部分醫(yī)師治療甲亢的首選藥物。相關(guān)研究表明，甲巰咪唑可抑制甲狀腺內(nèi)過(guò)氧化酶活性，間接抑制FT3、FT4及甲狀腺素的合成，用于甲亢患者的治療[9]。但甲巰咪唑?qū)卓旱陌l(fā)病機(jī)制無(wú)干預(yù)作用，單獨(dú)服用對(duì)甲亢患者伴有的多種臨床癥狀控制效果有限，治療周期長(zhǎng)，藥物總劑量大，治療周期結(jié)束后復(fù)發(fā)的概率為30%～70%[10]。甲亢患者體內(nèi)過(guò)量的甲狀腺激素誘導(dǎo)心肌細(xì)胞膜上的β受體數(shù)量劇增，還能增加兒茶酚胺對(duì)β受體的親和力，因而臨床患者出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、眼瞼震顫和焦慮等癥狀[11]。應(yīng)用普萘洛爾等β受體阻滯劑可競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗兒茶酚胺的作用，迅速減輕甲亢患者的臨床癥狀。普萘洛爾作為治療甲亢的輔助藥物，可顯著改善心動(dòng)過(guò)速和手部震顫等神經(jīng)興奮癥狀，提高治療效果[12]。

本研究結(jié)果顯示，治療2周、4周后2組患者的心率顯著降低，觀察組心率降低幅度大于對(duì)照組，提示普萘洛爾聯(lián)合甲巰咪唑?qū)卓夯颊咝穆士刂菩Ч?。甲狀腺激素可增加心肌耗氧量，與心肌細(xì)胞上的受體結(jié)合后可上調(diào)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)含量，造成心動(dòng)過(guò)速、心房纖顫等臨床癥狀[13]。此外，甲亢患者的脈壓差增大、第一心音亢進(jìn)等癥狀也都與甲狀腺激素分泌過(guò)度有關(guān)[14]。普萘洛爾作為非選擇性β受體阻滯劑，具有降低心率、減少心肌耗氧量和心排出量及延緩房室間傳導(dǎo)等作用，尤其對(duì)因兒茶酚胺高敏感性造成的心率失常療效顯著。吳桂林等[15]研究表明，普萘洛爾聯(lián)合甲巰咪唑治療甲亢療效較單用甲巰咪唑更優(yōu)，血清甲狀腺激素水平控制效果更好。本研究發(fā)現(xiàn)，治療12個(gè)月后，觀察組的FT3、FT4低于對(duì)照組，TSH高于對(duì)照組，2組治療有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步證實(shí)普萘洛爾聯(lián)合甲巰咪唑?qū)谞钕偌に氐目刂菩Ч眩R床療效更優(yōu)。2組皮膚瘙癢、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明聯(lián)合用藥并未增加藥物不良反應(yīng)，安全性高。甲亢患者伴肝功能損害臨床十分常見(jiàn)，可能與過(guò)量甲狀腺激素的毒性作用、高代謝所致的肝臟缺氧及營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)[16]。此外，抗甲狀腺藥物的使用也是導(dǎo)致肝功能損傷的重要原因。司瑋等[17]研究指出，甲亢患者肝功能損傷與甲狀腺激素水平相關(guān)。ALT、AST、TBIL均為檢測(cè)肝功能的重要指標(biāo)[18]。本研究中，治療后觀察組甲狀腺激素(FT3、FT4)水平低于對(duì)照組，肝功能指標(biāo)(ALT、AST、TBIL)改善效果優(yōu)于對(duì)照組，提示普萘洛爾可能通過(guò)降低患者甲狀腺激素水平進(jìn)而改善患者肝功能。相關(guān)研究表明，甲亢與糖脂代謝紊亂密切相關(guān)[19]。過(guò)量的甲狀腺激素可增強(qiáng)機(jī)體糖原的分解作用，加強(qiáng)胰島素對(duì)葡萄糖的利用，還能促進(jìn)胰島素降解，通過(guò)兒茶酚胺間接抑制胰島素的分泌。同時(shí)，甲狀腺激素也能促進(jìn)脂肪和蛋白質(zhì)的分解代謝，這是造成甲亢患者消瘦的主要原因。高水平的甲狀腺激素通過(guò)強(qiáng)化腺苷環(huán)化酶系統(tǒng)作用進(jìn)而增強(qiáng)骨骼肌中脂蛋白酯酶活性，加速膽固醇的排出速度，造成血清中TG、TC水平降低。過(guò)量甲狀腺激素的長(zhǎng)期作用還能造成HDL、LDL的顯著降低。趙立峰等[20]研究表明，甲亢患者的糖脂代謝紊亂可隨著治療后甲狀腺功能的恢復(fù)而改善。本研究中，2組患者治療后糖脂代謝指標(biāo)較治療前均顯著增加，糖代謝指標(biāo)(FPG、2 hPG)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)普萘洛爾對(duì)甲亢患者的糖代謝無(wú)顯著影響。但觀察組治療4周后TC、TG、HDL和LDL顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明普萘洛爾對(duì)甲亢患者的血脂代謝有一定影響，臨床治療中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的血脂，防止不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，普萘洛爾聯(lián)合甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥療效顯著，可有效改善甲狀腺激素水平和肝功能，緩解心率異常，對(duì)糖代謝影響較小，但可提高血脂水平，臨床用藥需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。