陳德珠，曾繁琨，鐘建，張力

膿毒癥是危重病患者中引起急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）最常見的病因［1］，在膿毒癥患者中AKI 的發(fā)生率為40%～50%［2］。膿毒癥患者發(fā)生AKI后，其住院病死率可增高6～8倍［2-3］，且可增加遠(yuǎn)期進(jìn)展至慢性腎臟?。–KD）的風(fēng)險［4］。由于急性損傷的腎功能未能完全恢復(fù)，CKD 進(jìn)展至終末腎臟病的風(fēng)險明顯升高，給個人、家庭和社會帶來沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。研究膿毒癥并發(fā)AKI的患者進(jìn)展為CKD的危險因素對于早期干預(yù)及延緩AKI患者腎功能持續(xù)進(jìn)展具有一定的臨床價值。本研究擬探討重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）膿毒癥并發(fā)AKI 患者進(jìn)展至CKD 的危險因素，為改善膿毒癥并發(fā)AKI 患者的腎臟預(yù)后提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2017年1月1日—2019年12月31日廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院ICU 收治的危重癥患者并進(jìn)行回顧性分析。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18歲；符合膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；住院期間2 次血肌酐檢測符合AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn)；出院后至少有3個月以上的血肌酐隨訪數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者入院時已進(jìn)入CKD3 級或長期行腎臟替代治療；應(yīng)用腎毒性藥物或?qū)Ρ葎┗蚰蚵饭Ｗ鑼?dǎo)致的AKI；由腎小球腎炎、腎血管性疾病、間質(zhì)性腎炎、腎小球壞死及泌尿系統(tǒng)梗阻等原因?qū)е碌腁KI；入住ICU時間小于48 h；腎移植術(shù)后患者；截肢術(shù)后患者；出院后3個月內(nèi)死亡患者。最終共納入134例患者。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集患者入住ICU 的基線資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、基線急性生理功能和慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評分、格拉斯哥昏迷（GCS）評分、序貫器官衰竭評分（SOFA 評分）、既往合并疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、冠心病、腦血管疾病、惡性腫瘤、慢性阻塞性肺病、貧血、高尿酸血癥）、基線血肌酐（住院期間多次血肌酐檢測值的最低值）、基線預(yù)估的腎小球濾過率（eGFR）、白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞計數(shù)、血小板、膽固醇、三酰甘油、血清白蛋白、血紅蛋白、尿酸、乳酸、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、D-二聚體，同時記錄患者住院期間是否使用有創(chuàng)機械通氣、是否使用血管活性藥物、是否使用持續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）、平均住院時間、AKI 2級及以上所占比例、感染部位（肺部感染、消化道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染、血源性感染、感染部位不確定）。隨訪所有膿毒癥并發(fā)AKI 患者出院3個月后腎功能情況，eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）定義為AKI 進(jìn)展至CKD 組（CKD 組），eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）定義為AKI未進(jìn)展至CKD組（非CKD組）。

1.3 相關(guān)定義 膿毒癥AKI定義為由膿毒癥引起的AKI，患者同時符合膿毒癥和急性腎損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除明確存在的其他導(dǎo)致AKI的非感染因素，如使用造影劑或腎毒性藥物、泌尿系梗阻、慢性腎功能不全急性加重。膿毒癥采用2016年發(fā)布的Sepsis-3診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。AKI的診斷和分級參照2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）標(biāo)準(zhǔn)［6］判定。按CKD流行病協(xié)作研究（CKD-EPI）公式計算eGFR。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用IBM SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用t 檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，2 組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗（當(dāng)理論頻數(shù)小于1 時采用Fisher 確切概率法）。篩選膿毒癥并發(fā)AKI 患者進(jìn)展與未進(jìn)展至CKD比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量，入選P＜0.01 的變量納入多因素Logistic 分析，納入變量采用“Forward”方法。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，分析最佳截斷值和ROC曲線下面積（AUC）以評估預(yù)測效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 膿毒癥并發(fā)AKI患者的臨床特點 134例膿毒癥并發(fā)AKI 患者的平均年齡（54±7）歲，男84 例，女50 例；感染部位均以肺部感染（47 例，35.1%）多見，其余依次為血源性感染（43例，32.1%）、皮膚軟組織感染（16 例，11.9%）、消化道感染（14 例，10.4%）、尿路感染（13 例，9.7%）和感染部位不確定者（1 例，0.7%）。AKI 1 級88 例，AKI 2 級26 例，AKI 3 級20例。40例（29.9%）患者經(jīng)3個月以上腎功能隨訪，最終進(jìn)展至CKD。

2.2 膿毒癥并發(fā)AKI 患者進(jìn)展和未進(jìn)展至CKD 患者臨床特點比較 與非CKD 組相比，CKD 組SOFA評分、血肌酐和乳酸水平較高，使用機械通氣、使用CRRT治療、AKI 2級及以上的比例較高，eGFR、血清白蛋白水平較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；2組間其余指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.3 膿毒癥并發(fā)AKI 患者進(jìn)展至CKD 的危險因素分析 建立Logistic回歸模型，以膿毒癥并發(fā)AKI患者進(jìn)展至CKD 作為因變量（非CKD=0，CKD=1），以表1 中P＜0.01 的變量作為自變量，連續(xù)變量按照2組總均值進(jìn)行分段，轉(zhuǎn)化為二分類變量，納入血肌酐（≥134.5 μmol/L=1，＜134.5 μmol/L=0）、乳酸（≥2.7 mmol/L=1，＜2.7 mmol/L=0）、血清白蛋白（≥27.0 g/L=1，＜27.0 g/L=0）和AKI 分級（≥2 級=1，＜2 級=0）作為自變量，回歸過程采用“Forward”方法進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，血肌酐升高、高乳酸血癥、低血清白蛋白血癥、AKI分級≥2級是膿毒癥并發(fā)AKI患者進(jìn)展至CKD的獨立危險因素，見表2。

2.4 ROC曲線評估血肌酐、乳酸和血清白蛋白對膿毒癥并發(fā)AKI 患者進(jìn)展至CKD 的預(yù)測價值 ROC曲線結(jié)果顯示，血肌酐≥158.7 μmol/L 對于膿毒癥并發(fā)AKI 患者進(jìn)展至CKD 具有較好的預(yù)測價值，AUC＞0.75，特異度和敏感度均較高，見表3。

Tab.1 Comparison of clinical baseline data between the two groups表1 2組間臨床基線資料比較

Tab.2 Risk factors of progressing to CKD in patients with sepsis-induced AKI表2 膿毒癥并發(fā)AKI患者進(jìn)展至CKD的危險因素分析

Tab.3 Diagnostic value of clinical indicators in predicting the progression of sepsis associated AKI to CKD表3 臨床指標(biāo)預(yù)測膿毒癥并發(fā)AKI患者進(jìn)展至CKD的診斷價值

3 討論

膿毒癥是指因感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙，疾病進(jìn)展快，病死率高，住院時間長，醫(yī)療花費高。膿毒癥患者由于炎癥導(dǎo)致細(xì)胞缺氧和氧化應(yīng)激、腎臟血流動力學(xué)變化、腎臟血流灌注不足、細(xì)胞因子和趨化因子介導(dǎo)腎小管細(xì)胞損傷和凋亡等病因共同作用，最終可導(dǎo)致腎臟損傷，誘發(fā)AKI［7］。研究發(fā)現(xiàn)，ICU 危重癥患者中發(fā)生膿毒癥者病死率為45.2%，并發(fā)AKI 后其病死率可高至74.5%［8］。即使膿毒癥并發(fā)AKI 后腎功能得以恢復(fù)，AKI 導(dǎo)致的腎小管上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞受損仍未能得到完全修復(fù)，因此導(dǎo)致腎臟纖維組織增生和腎臟纖維化，最終增加CKD和終末期腎臟病的發(fā)生風(fēng)險［9］。目前尚鮮見關(guān)于膿毒癥并發(fā)AKI患者進(jìn)展至CKD的研究，探討其進(jìn)展至CKD的危險因素可以為臨床醫(yī)生早期識別膿毒癥并發(fā)AKI腎臟進(jìn)展的危險因素并積極進(jìn)行干預(yù)提供依據(jù)。

在本研究中，膿毒癥并發(fā)AKI 的患者有29.9%進(jìn)展至CKD。與非CKD組相比，CKD組SOFA評分、血肌酐和乳酸水平較高，使用機械通氣、使用CRRT治療、AKI分級≥2級的比例較高，eGFR、血清白蛋白水平較低。由此提示，膿毒癥并發(fā)AKI 患者腎功能預(yù)后較差，其基礎(chǔ)疾病狀態(tài)較差，病情相對危重，且營養(yǎng)狀態(tài)和基礎(chǔ)腎功能較差。SOFA 評分作為全身性感染相關(guān)性器官功能衰竭評分，研究證實其與膿毒癥并發(fā)AKI的腎功能預(yù)后相關(guān)［10］。乳酸作為體內(nèi)無氧酵解的正常產(chǎn)物，乳酸合成增多常提示細(xì)胞氧利用障礙，機體無法正常攝取氧以減少無氧酵解，從而導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞缺氧壞死，進(jìn)而引起腎臟功能受損。此外，血清白蛋白對于維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，與膽紅素及氧自由基等物質(zhì)結(jié)合承擔(dān)運輸載體等方面具有重要的意義。既往有研究表明，血清白蛋白低于35 g/L 可影響AKI 患者的臨床預(yù)后［11］；而臨床使用機械通氣比例較高的膿毒癥患者常常提示病情較重，以及伴隨的血流動力學(xué)紊亂等因素可加重膿毒癥AKI患者的腎臟進(jìn)展。

本研究進(jìn)一步分析膿毒癥AKI患者進(jìn)展至CKD的相關(guān)危險因素。較高的血肌酐水平、乳酸升高、AKI分級≥2級比例較高以及低血清白蛋白血癥是膿毒癥并發(fā)AKI 患者進(jìn)展至CKD 的獨立危險因素。血肌酐水平和AKI 分級≥2 級的比例越高提示腎小球濾過功能受損嚴(yán)重，腎臟完全修復(fù)時間延長，因此在疾病的早期采取積極有效措施防止腎臟損傷加重和血肌酐進(jìn)行性升高，有助于改善膿毒癥AKI 患者的腎臟預(yù)后。此外，機體乳酸水平升高常提示機體處于器官灌注不足和缺氧狀態(tài)，且乳酸水平升高的患者容易進(jìn)展至膿毒癥休克，進(jìn)而引起機體血流動力學(xué)改變，導(dǎo)致腎臟灌注不足和缺血缺氧加重，從而加重腎臟損傷。近年來也有研究發(fā)現(xiàn)，乳酸與中心靜脈血氧飽和度的比值能夠較好地評估休克患者病情危重程度及預(yù)后［12］。與此同時，低白蛋白血癥也是預(yù)測膿毒癥AKI 患者進(jìn)展至CKD 的獨立危險因素。血清白蛋白較低常提示機體營養(yǎng)狀態(tài)低下，白蛋白合成受損，同時可能因腎小球濾過屏障受損導(dǎo)致漏出增加，在一定程度上可加重腎功能損傷。因此，臨床上對于合并高危因素的膿毒癥并發(fā)AKI 的患者，嚴(yán)密監(jiān)測危險因素不僅能夠早期延緩AKI 的進(jìn)展，而且有助于改善該類患者的腎臟預(yù)后。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，血肌酐升高對膿毒癥并發(fā)AKI 患者進(jìn)展至CKD 具有較高的臨床預(yù)測價值。血肌酐大于158.7 μmol/L的患者臨床進(jìn)展至CKD的風(fēng)險明顯增加。

本研究探討了膿毒癥并發(fā)AKI患者進(jìn)展至CKD的危險因素，對于指導(dǎo)臨床改善膿毒癥并發(fā)AKI 患者的腎臟預(yù)后具有一定的臨床價值。但本研究為單中心回顧性分析，樣本量相對較小，需要大樣本、前瞻性、多中心臨床研究進(jìn)一步證實。此外，本研究僅分析膿毒癥并發(fā)AKI 患者的腎功能預(yù)后，缺乏對于患者遠(yuǎn)期死亡等其他臨床預(yù)后的觀察和分析，值得進(jìn)一步的隨訪和研究。