張彩蝶，喻燦，高宇，余麗萍，崔金濤，李旭成

(武漢市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 武漢 430000)

0 引言

流感是對人類健康的長期威脅，每年都會導致嚴重的發(fā)病率和死亡率[1]。它是由流感病毒感染引起的一種急性發(fā)熱性呼吸道傳染病。雖具有自限性，但因其起病急，全身癥狀重而常規(guī)用藥。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱，體溫?？蛇_39-40℃、畏寒、頭痛、鼻塞、咽喉痛、干咳，多伴有全身乏力、肌肉酸痛、食欲減退等。根據(jù)2019年武漢市疾病控制中心健康宣傳指出，武漢市流感指數(shù)維持在II-III級之間，流感人數(shù)增多，流感活動增強，進入流感流行期。感冒退熱合劑是我院自行研制的針對風熱型感冒的中藥復方制劑，已在本院臨床上使用10年余，對于治療上呼吸道感染療效顯著。本研究針對此次武漢地區(qū)流感大暴發(fā)之際，武漢市中醫(yī)醫(yī)院確診的流感病毒感染的患者為研究對象，采用我院協(xié)議方聯(lián)合磷酸奧司他韋顆粒治療甲型流行性感冒，取得較好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

這是一項回顧性研究，選取2019年1月至2019年4月30日在急診科確診的200例流感甲型流感病毒感染患者為研究對象。所有患者均詳細詢問病史、體格檢查、血常規(guī)+C反應蛋白、咽拭子甲型流感病毒核酸檢測[逆轉錄-聚合酶鏈式反應(RT-PCR)法]，門急診血常規(guī)及咽拭子均在半小時內出具化驗結果，診斷標準符合《甲型流行性感冒診斷和治療指南(2018年版)》[2]。按照隨機數(shù)字表法分為治療組、對照組，隨機分組卡使用不透光的信封密封保存。該研究通過了我院倫理委員會的批準和通過，所有患者或家屬都簽署了知情同意書，以了解該程序的細節(jié)。其中觀察過程中，對照組脫落或失訪32例，完成68例，治療組脫落或失訪28例，完成72例。對照組68例，男35例，女33例；年齡16-72歲，平均38.7歲；發(fā)病就診時間0-2天，平均(2.08±0.22)天，平均體溫(38.27±0.66)℃；治療組72例，女37例，男35例，年齡13-82歲；平均39.2歲，發(fā)病就診時間0-2.5天，平均(2.03±0.42)天，平均體溫(38.68±0.37)℃。2組性別、年齡、病程、體溫等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準

參照《甲型流行性感冒診療方案(2018年版修訂版)》[2]，甲型流行性感冒的診斷標準：

(1)有流感接觸史；(2)有惡寒發(fā)熱、咳嗽、鼻塞流涕、頭痛、全身酸痛甚至高熱等流感癥狀；(3)輔助檢查中以血常規(guī)為常規(guī)檢查，結果示白細胞比例正?；蚪档?，中性粒細胞比例升高為主，淋巴細胞比例降低；(4)流感病毒抗原檢測結果陽性。

1.2.2 辯證標準

參考中華中醫(yī)藥學會發(fā)布的《中醫(yī)內科常見病診療指南》[3]及課題組前期風熱犯衛(wèi)證型感冒中醫(yī)證候分布規(guī)律研究[4]擬定。主癥：發(fā)病初期，發(fā)熱或未發(fā)熱，咽紅不適，輕咳少痰，微汗；次癥：鼻塞流涕；舌脈：舌質紅、苔薄或薄膩，脈浮數(shù)。主癥必備，結合次癥和舌脈可辨證。

1.3 納入標準

(1)符合《甲型流行性感冒診療方案(2018年版修訂版)》[2]，甲型流行性感冒的診斷標準；(2)符合中醫(yī)風熱犯衛(wèi)證型感冒診斷標準；(3)年齡10-85歲，男女不限；(4)病程≤7天的初發(fā)患者；(5)患者同意配合治療及隨訪，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

a有上述流感癥狀，但抗原快速檢測(膠體金法)檢測陰性者；b年齡≤10歲的患者或≥86歲的患者；c本研究前1個月內參加或目前正在參加其他的臨床試驗人員；d合并有慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、肺間質纖維化等肺部原發(fā)疾病者或合并有嚴重的心、腦、肝、腎等原發(fā)性疾病者；e妊娠期或哺乳期的患者。

1.5 脫落標準

a患者依從性差，未按照臨床試驗方案進行治療；b出現(xiàn)嚴重不良反應或其他并發(fā)疾病者；c主動要求退出試驗者；d病例失訪或未按要求復診者。

2 治療方法觀察指標

2.1 治療方法

治療組：在對照組的基礎上，加用我院協(xié)議方感冒退熱合劑(柴胡15g、黃芩15g、法半夏10g、連翹10g、荊芥10g、杏仁12g、牛蒡子10g、茯苓15g、玄參20g、蒲公英20g、甘草10g、綿馬貫眾10g、大青葉15g、板藍根10g)口服。由武漢市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科提供，每日1付，早中晚各口服200mL，療程為5天。

對照組：磷酸奧司他韋膠囊口服(達菲，每粒75 mg，上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20044397)，參照《甲型流行性感冒診療方案(2018年版修訂版)》[2]給予每次75 mg，每日2次，連續(xù)服藥5天。

2.2 觀察指標

2.2.1 退熱起效時間

從首次服藥至腋溫降至正常且不再上升的時間，分別記錄早(8am)、中(12am)、晚(8pm)的體溫變化情況。

2.2.2 單項癥狀積分

根據(jù)中藥新藥臨床研究指導原則(試行)[5]為依據(jù)，治療5天后進行單項癥狀療效評定，根據(jù)癥狀程度主要主癥(發(fā)熱、咽痛、咳嗽、汗出)按輕、中、重分別記為2、4、 6分，主要次癥(鼻塞、流涕、頭痛、痰黃、乏力)按輕、中、重分別記為1 、2、3分，無該癥狀均記為0分。

2.2.3 中醫(yī)證候療效[5]

治療5天后評判中醫(yī)證候療效。(1)痊愈：中醫(yī)癥狀消失或基本消失，n≥95%；顯效：中醫(yī)癥狀明顯改善(體溫正常)，95%＞n≥70%；有效：中醫(yī)癥狀部分改善，70%＞n≥ 30%；無效：中醫(yī)癥狀無明顯改善，甚或加重，n＜30%。其中計算公式為：療效指數(shù)(n)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

2.2.4 流感病毒抗原轉陰率

治療第6天清晨空腹復查流感病毒抗原，并統(tǒng)計流感病毒抗原轉陰例數(shù)占所有病例數(shù)的比例。

2.2.5 安全性評價方法

觀察治療前后體溫、心率、血壓、呼吸等生命體征變化，必要時可行心電圖、C反應蛋白、血常規(guī)、肝、腎功能。并判斷患者出現(xiàn)的不良事件與藥物有無因果關系。

2.3 統(tǒng)計學方法

3 療效標準及結果分析

3.1 脫落情況統(tǒng)計

對照組脫落32例，其中10例未按要求服藥藥物，8例加服其他藥物，10例病例失訪，1例惡心感明顯，1例失眠，2例主動要求退出，共完成68例；治療組脫落28例，其中未按照臨床方案者10例，12例病例失訪，5例主動要求退出，1例輕度腹瀉，完成72例。

3.2 退熱起效時間比較

治療前，2組腋溫差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后2組腋溫均呈逐步下降趨勢，觀察發(fā)現(xiàn)治療組在治療24h、48h均低于對照組(P＜0.05)；治療72h后2組腋溫差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；從退熱時間看，治療組退熱時間亦短于對照組。見表1。

3.3 2組中醫(yī)證候療效比較

治療后2組中醫(yī)證候療效差異有統(tǒng)計學意義(P=0.032)，見表2。

表1 2組治療不同時間腋溫及退熱時間比較(±s)

表1 2組治療不同時間腋溫及退熱時間比較(±s)

注：與本組治療前相比，①P＜0.05；與本組治療24h相比，②P＜0.05;③與本組治療48h相比，③P＜0.05;與對照組治療后同期相比，④P＜0.05。

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表2 兩組中醫(yī)證候療效比較[例(%)]

3.4 2組治療前后風熱犯衛(wèi)證主癥癥狀積分比較

治療前，2組均有不同程度的發(fā)熱、汗出、咽痛、咳嗽等主癥，兩組治療前差異無統(tǒng)計學。經(jīng)過5d治療后治療組咽痛、咳嗽積分優(yōu)于對照組(咽痛P=0.08、咳嗽P=0.046)，余主要癥狀積分差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 2組治療前后主癥癥狀積分計數(shù)比較(例)

3.5 2組治療前后風熱犯衛(wèi)證次癥癥狀積分比較

治療前，2組均有不同程度的鼻塞流涕、乏力、頭痛、白痰等主癥，兩組治療前差異無統(tǒng)計學。經(jīng)過5d治療后治療組鼻塞流涕、頭痛積分優(yōu)于對照組(咽痛P=0.01、咳嗽P=0.021)，余主要癥狀積分差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表4。

表4 2組治療前后次癥癥狀積分計數(shù)比較(例)

3.6 兩組患者流感病毒抗原轉陰率比較

兩組患者經(jīng)過治療后流感全部轉陰，轉陰率為100%。兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

3.7 安全性評估

治療過程中，治療組出現(xiàn)不良事件3例，其中2例患者表現(xiàn)為輕度腹瀉，每日大便最多可達5次，以稀水樣為主，停藥后癥狀隨即消失，未行特殊處理；1例表現(xiàn)為轉氨酶輕度升高，未予治療，停藥1天后復查后正常；對照組出現(xiàn)不良事件3例，其中1例患者出現(xiàn)輕度腹瀉，停藥1天后癥狀消失。1例心電圖可見PR間期延長，1例可見腎功能中肌酐輕度上升，均未行任何治療，停藥1天后復查正常。治療組的不良事件出現(xiàn)率為4.16%，對照組的不良事件出現(xiàn)率為4.41%。由此可見兩組差異無統(tǒng)計學意義。

4 討論

甲型流感為感染甲型流感病毒所致，具有突然暴發(fā)、擴散迅速的特點，易造成不同程度的流行[6]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(世衛(wèi)組織)，在甲型H1N1流感大流行期間有5900萬人被感染，導致265,000人住院治療在美國有12,000人死亡。這種病毒很高傳播性，潛伏期短，具有高發(fā)病率和死亡率[7]。早在2015年研究表明[8]不同病毒類型對磷酸奧司他韋的療效存在差異，而且流感病毒容易產生耐藥毒株而變異，從而導致對抗病毒藥物產生耐藥。而時至今日可用的抗病毒治療選擇僅包括神經(jīng)氨酸酶抑制劑，但是一些流感病毒對此類藥物并不敏感，易產生抗藥性，迫切需要替代療法[9]。最新的治療研究中抗HA(anti-HA-stalk)抗體已被動物模型證明與多種甲型流感病毒如甲型H1N1流感pdm09、H5N1和H7N9具有廣泛的交叉反應，并可治療病毒侵襲[10-16]。然而遺憾的是，還在實驗階段。中國國家衛(wèi)生健康委辦公廳、國家中醫(yī)藥局辦公室頒布的《甲型流行性感冒診療方案(2018年版修訂版)》[2]中，除了神經(jīng)氨酸酶抑制劑之外，也有中藥的治療，也進一步說明了中藥治療的確切性。

流感在中醫(yī)學里屬于疫邪，在治療流感的藥物中，中醫(yī)中藥一直發(fā)揮著重要作用。感冒退熱合劑至08年就以協(xié)議方的形式在本院臨床上長期使用，對于治療上呼吸道感染療效顯著；感冒退熱合劑以宣、清、和三法理論為基礎。其中宣發(fā)以宣邪外出，以連翹、大青葉、板藍根功能疏風清熱，解表共為君藥，柴胡、荊芥發(fā)汗解表要藥，取其祛風發(fā)表退熱之力并依據(jù)“治熱不遠溫”的理論，配合君藥促進發(fā)汗解表之意，共奏驅邪外出的之功；而清法則是針對外感風熱病之熱邪或邪氣侵入人體后化熱病證而立。以黃芩清上焦熱邪，解毒清肺為君，臣以貫眾、蒲公英、牛蒡子清熱解毒利咽，增強黃芩清熱解毒之功；和法以小柴胡湯立意，祛半表半里之邪、阻止邪氣入里生變。以柴胡發(fā)汗解表為君，臣以黃芩、杏仁、半夏配合君藥柴胡祛半表半里之邪、阻止邪氣入里生變，佐以甘草調和諸藥且可利咽，防止邪氣入內兼以使藥，茯苓健脾化濕，防邪內侵，可化濕邪以杜絕生痰之源。茯苓、甘草共為清法佐使藥寓有小柴胡之意，防止邪氣入肺入里，助連翹、大青葉、板藍根疏風清熱，宣邪外出。

現(xiàn)代研究表明，柴胡皂苷是柴胡中具有生物活性的一類皂苷衍生物，具有解熱鎮(zhèn)痛、保肝、抗病毒等多種藥理活性[17]；柴胡、黃芩配伍具有保肝利膽、抗病毒、解熱抗炎等藥理作用[18]；連翹具有明確的清熱、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗菌、抗病毒作用[19]；苦杏仁苷有鎮(zhèn)咳祛痰、抗突變、抗炎[20]；牛蒡子具有良好的抗炎、降低中性粒細胞和巨噬細胞浸潤、調節(jié)免疫應答等作用[21]；綿馬貫眾對多種病毒、細菌均有較強的抑制作用[22]；甘草具有良好的抗病毒和抗菌活性[23]；荊芥抗炎[24]、茯苓抗炎及增強免疫力[25]、玄參抗氧化及抗炎[26]、蒲公英抗菌抗炎[27]、板藍根抗菌抗病毒[28]、大青葉抗病毒抑菌[29]等。方中運用了大量的清熱解毒類中藥，包括連翹、玄參、蒲公英等，清熱解毒類中藥對炎癥的調節(jié)作用，可能涉及核因子NF-κB 、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)或janus激酶信號轉導因子和轉錄激活因子(JAK-STAT)[30]。

前期的臨床研究表明感冒退熱合劑具有退熱、改善上呼吸道感染的臨床癥狀的作用[4]。在動物實驗研究表明具有免疫調節(jié)、清除炎癥因子等作用，感冒退熱合劑具有良好的退熱作用，能夠在體外抗菌抗病毒，而在長期的毒理研究中，也未見明顯的毒副作用[31]。同時在前期的研究中發(fā)現(xiàn)，部分存在細菌感染的患者在未使用抗生素的情況下仍能得到明顯的檢驗學指標的改善[32]。

綜上所述，感冒退熱合劑聯(lián)合磷酸奧司他韋顆粒治療甲型流行性感冒具有較好的臨床療效和安全性。但研究仍存在樣本量偏小、單一中心、未采用雙盲平行對照設計等不足，仍有待于以后開展多中心、大樣本、高質量的臨床研究和相關實驗研究，進一步從理論上探討其臨床療效的機制。