汪忠，李軍，劉崎，范月超

腦膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的45%，是對人類健康造成極大損害的一類腫瘤。其中高級別膠質(zhì)瘤(WHO Ⅲ-Ⅳ級)患者的病情進展迅速，容易復發(fā)和轉移，預期壽命較短，術后并發(fā)癥較多。故術前對膠質(zhì)瘤惡性程度的預判可以為患者提供精準的治療方案，采取積極治療措施改善患者的預后[1-2]。

近年來隨著影像學技術的不斷發(fā)展，影像組學技術在膠質(zhì)瘤的精準診療中得到了應用[3]。影像組學是指通過對腫瘤的特定區(qū)域進行定量分析,提供有價值的診斷、預后預測信息，以支持個性化的臨床治療方案選擇[4]。其基本的處理流程依次為：影像數(shù)據(jù)采集、感興趣區(qū)(region of interest，ROI)圖像分割、特征提取與量化、建立模型。在處理流程中，利用人工分割和提取存在一些不足，人工提取數(shù)據(jù)的效率較低，且準確性和特異性都較差[5]。深度學習可以利用計算機模仿人腦操作，從輸入數(shù)據(jù)集產(chǎn)生自動預測，從而代替人工完成影像學數(shù)據(jù)的提取與處理，提高處理效率。其主要的算法包括遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡和深度神經(jīng)網(wǎng)絡[6-8]。但是目前深度學習也存在一些缺點，如深度學習診斷的結果并不穩(wěn)定，誤診、漏診的情況仍然經(jīng)常發(fā)生。根據(jù)深度學習的特點，誤診的主要原因在于目前未構建出穩(wěn)定性強的網(wǎng)絡模型，實驗結果重復率低。因此，如何構建穩(wěn)定的網(wǎng)絡模型，在機器學習的研究過程中至關重要[9-10]。

本研究對徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)外科2017年1月—2018年12月手術治療的98例WHO Ⅱ級、Ⅲ級腦膠質(zhì)瘤患者的MRI圖像，用基于改進LeNet-5模型的影像組學方法對WHO Ⅱ級與Ⅲ級腦膠質(zhì)瘤進行分級；探討其臨床應用價值，為膠質(zhì)瘤的術前分級、治療方案制定提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者中男48例，女50例；年齡6～70歲，平均年50.33歲。納入標準：(1)術前1個月內(nèi)行MRI檢查，且掃描序列齊全；(2)未接受放化療；(3)術后病理診斷為WHO Ⅱ級和Ⅲ級腦膠質(zhì)瘤，且有分級結構。排除標準：MRI圖像質(zhì)量差，達不到后處理要求。根據(jù)2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標準，本組患者中WHO Ⅱ級膠質(zhì)瘤者55例，Ⅲ級膠質(zhì)瘤43例。

1.2 方法

1.2.1 MRI檢查 常規(guī)MRI檢查采用GE Discovery 750W 3.0 T磁共振機，使用16通道頭顱線圈。T1WI掃描參數(shù)：TI 800～900 ms，TR 2 000～2 500 ms，TE 20～25 ms。T2WI為快速自旋回波序列(fast spin echo，F(xiàn)SE)，掃描參數(shù)：TR 4 000～4 500 ms，TE 100～110 ms。T2-FLAIR序列，掃描參數(shù)：TI 2 000～2 100 ms，TR 8 000～8 600 ms，TE 150～170 ms。DWI掃描參數(shù)：TR 4 300 ms，TE 73 ms，b值 0和1 000 s/mm2。視野(field of view，F(xiàn)OV)240 mm×240 mm，層厚6 mm，層間距2 mm，矩陣256×256。

1.2.2 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡 LeNet-5是現(xiàn)代卷積神經(jīng)網(wǎng)絡的奠基之作。原LeNet-5模型對本研究膠質(zhì)瘤分級效果不理想，實驗在網(wǎng)絡末尾添加Softmax分類器，可將膠質(zhì)瘤Ⅱ級、Ⅲ級分開；并通過更改激活函數(shù)、加深網(wǎng)絡層數(shù)、更改卷積核、過濾器尺寸、減小梯度下降學習速率便于模型提取膠質(zhì)瘤影像的深層特征，進一步提高分級正確率。

采集448張軸位的膠質(zhì)瘤MRI T2WI圖像，將其中380張圖像作為訓練集，68張圖像作為測試集。為擴增實驗數(shù)據(jù)和提高模型泛化能力，使用旋轉的方式擴增訓練集，將原來380張訓練數(shù)據(jù)擴增一倍，為760張，98例患者擴增為128例(圖1)。

A:原始圖像； B:旋轉后的擴增圖像圖1 膠質(zhì)瘤MRI原始圖像與旋轉擴增圖像

將WHO Ⅱ級膠質(zhì)瘤標記為1類，WHOⅢ級膠質(zhì)瘤標記為2類。(1)原LeNet-5模型對膠質(zhì)瘤分級效果并不理想，故實驗在網(wǎng)絡末尾添加Softmax分類器，可將膠質(zhì)瘤WHO Ⅱ級和WHOⅢ級分開；(2)通過更改激活函數(shù)，原LeNet-5網(wǎng)絡使用的是sigmoid激活函數(shù)，sigmoid激活函數(shù)具有軟飽和性，在訓練學習過程中容易產(chǎn)生梯度消失的現(xiàn)象，無法完成深層網(wǎng)絡的訓練。使用sigmoid激活函數(shù)對膠質(zhì)瘤分級效果并不理想，因此，實驗更換sigmoid激活函數(shù)，分別將tanh激活函數(shù)以及ReLU激活函數(shù)應用在網(wǎng)絡中，根據(jù)最終測試結果選擇合適的激活函數(shù)；(3)加深網(wǎng)絡層數(shù)、更改卷積核、過濾器尺寸、減小梯度下降學習速率便于模型提取膠質(zhì)瘤影像的深層特征，進一步提高分級正確率。具體網(wǎng)絡結構見圖2。

2 結 果

2.1 原始模型及添加Softmax分類器后對膠質(zhì)瘤的分級 原始模型只能識別出WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤，并不能將WHO Ⅱ級膠質(zhì)瘤區(qū)分開。模型添加Softmax分類器后，可將WHO Ⅱ級與WHOⅢ級兩種級別的膠質(zhì)瘤區(qū)分開(圖3)。

圖2 改進后的網(wǎng)絡結構

圖3 模型添加Softmax分類器后的膠質(zhì)瘤分級

2.2 不同激活函數(shù)對測試結果的影響 見表1。sigmoid激活函數(shù)易出現(xiàn)梯度消失現(xiàn)象，導致網(wǎng)絡無法進行有效更新。因此，本研究通過對比分析tanh和ReLU常用激活函數(shù)，選取最適合該網(wǎng)絡的激活函數(shù)。在此模型中，ReLU相對于其他兩種激活函數(shù)更好地解決了梯度消失的問題。網(wǎng)絡使用ReLU激活函數(shù)時，測試正確率較高，達到82.35%；改進網(wǎng)絡的訓練準確率比之前的原始網(wǎng)絡有明顯提高(圖4)。改進后的模型測試準確率也較原模型提高，當epoch=45時，正確率達到最高，epoch大于45，趨于不變(圖4B)。圖5為網(wǎng)絡改進前后的Ⅱ級、Ⅲ級膠質(zhì)瘤錯誤數(shù)對比圖，橫坐標表示膠質(zhì)瘤分級的兩個類別(1類為WHO Ⅱ級膠質(zhì)瘤，2類為WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤)，縱坐標代表每類的錯誤數(shù)量。相較于原始網(wǎng)絡，改進后網(wǎng)絡的1類和2類膠質(zhì)瘤測試錯誤個數(shù)均減少，總體錯誤率降低；表明改進后的網(wǎng)絡結構對膠質(zhì)瘤分級的準確率較改進前的原始網(wǎng)絡有提高。

表1 不同激活函數(shù)對網(wǎng)絡測試結果的影響

A:訓練準確率;B:測試準確率圖4 改進網(wǎng)絡與原始網(wǎng)絡的訓練和測試準確率曲線圖圖5 改進網(wǎng)絡與原始網(wǎng)絡的錯誤數(shù)對比

3 討 論

腦膠質(zhì)瘤的病理級別準確分級對臨床治療方案的選擇有重要意義[11-12]。腦膠質(zhì)瘤的治療方案差異明顯,低級別腦膠質(zhì)瘤一般采用單純性手術切除治療即可,而高級別腦膠質(zhì)瘤需在手術切除后予以放療或化療輔助治療；目前公認高級別膠質(zhì)瘤術后放療可以取得顯著的生存獲益(1級證據(jù))[13]。因此，術前進行膠質(zhì)瘤分級，對制訂治療方案有至關重要的作用。盡管MRI常規(guī)序列所表現(xiàn)的瘤周水腫、占位效應、出血、壞死等特征有助于臨床診斷分級，但WHO Ⅱ級與Ⅲ級腦膠質(zhì)瘤的影像學表現(xiàn)相似,難以滿足臨床腦膠質(zhì)瘤分級評估的需要。因此,尋找一種更為準確、有效的影像學診斷方法對腦膠質(zhì)瘤分級診斷尤為重要。

近年來通過MRI紋理分析判斷膠質(zhì)瘤級別的方法已取得一些進展[14-15]，其主要是通過勾畫和分析腫瘤成分特征的數(shù)據(jù)來區(qū)別高低級別膠質(zhì)瘤[16]。但紋理分析存在人工提取數(shù)據(jù)工作量大，具有主觀性等缺點；且對于某些紋理特征的診斷價值目前仍存在爭議。而以機器學習為核心的人工智能技術可以使計算機獲得自學習能力，整合分析各種數(shù)據(jù)，提高疾病的診斷和檢出效率[17]。近年來，各種機器學習的網(wǎng)絡模型已經(jīng)越來越多地應用于腫瘤的診斷和鑒別診斷中。Kooi等[18]開發(fā)了一種在乳腺X線攝影中區(qū)分良性孤立性囊腫和惡性腫塊的模型，并取得了滿意的效果。Konda等[19]使用SVM學習了肝癌患者超聲影像的特征，構建的診斷模型對判別良性肝占位及肝癌、轉移性肝癌的準確率分別達到84.4%及87.7%、85.7%。Hussain等[20]通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡從腦膠質(zhì)瘤患者的MRI圖像中識別和分割腦腫瘤組織，結果顯示該方法在識別腫瘤核心和腫瘤增強核心方面的特異性均達到了82%以上。Yuehao等[21]使用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡對2014BRATS數(shù)據(jù)庫的MRI圖像進行分析，結果顯示3層結構卷積神經(jīng)網(wǎng)絡在膠質(zhì)瘤分級系統(tǒng)中的敏感性與特異性皆可達到0.733 3。

LeNet-5是卷積神經(jīng)網(wǎng)絡的一種，在LeNet-5模型中，每層的參數(shù)都可以被訓練；其操作過程包括卷積層、采樣層與全連接層，經(jīng)過循環(huán)、訓練得到網(wǎng)絡預測模型[22]。為了提高機器學習在膠質(zhì)瘤分級診斷中的正確率，本研究嘗試改進了LeNet-5網(wǎng)絡模型，用改進后的模型發(fā)掘膠質(zhì)瘤影像的深層特征。在本研究使用760張膠質(zhì)瘤影像數(shù)據(jù)集的訓練中，原LeNet-5網(wǎng)絡模型的表現(xiàn)并不理想，不能將WHO Ⅱ級與Ⅲ級膠質(zhì)瘤區(qū)分開；但在網(wǎng)絡末尾添加Softmax分類器后，分類結果得到了明顯改善。Softmax分類器是深度學習中用于解決多分類問題的常用方法。Amin等[23]用深度學習的方法檢測顱內(nèi)腫瘤的研究表明，Softmax分類器在檢測腦腫瘤方面可發(fā)揮重要作用。為了解決訓練學習過程中容易產(chǎn)生梯度消失的現(xiàn)象，本研究用tanh激活函數(shù)及ReLU激活函數(shù)代替了sigmoid激活函數(shù)；經(jīng)過對比，ReLU相對于其他兩種激活函數(shù)更好地解決了梯度消失的問題。網(wǎng)絡使用ReLU激活函數(shù)后，測試正確率較高，達到82.35%。本研究對膠質(zhì)瘤模型測試顯示，當epoch=45時，正確率達到最高，而epoch大于45時，趨于不變。測試結果表明，改進后的LeNet-5模型可以幫助醫(yī)師對膠質(zhì)瘤進行術前分級，有助于對患者進行個體化治療。有研究認為，對于某些WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤患者，手術中擴大切除膠質(zhì)瘤，可能會改善患者的預后,提高生存期[24]。

查本研究也存在一些不足之處。由于本研究以改進網(wǎng)絡模型為主要目標，納入的病例數(shù)偏少，且只選取了T2WI圖像。在本研究結果得到肯定之后，下一步需要使用大樣本量數(shù)據(jù)集進行訓練和測試，并嘗試增加其他MRI序列，進一步驗證網(wǎng)絡模型對膠質(zhì)瘤分級的效果。

綜上所述，傳統(tǒng)LeNet-5模型對膠質(zhì)瘤分級診斷的效果并不理想；經(jīng)添加Softmax分類器和更換ReLU激活函數(shù)后的改進LeNet-5網(wǎng)絡模型，能較好地識別膠質(zhì)瘤影像深層特征，測試正確率達到82.35%。相較于較傳統(tǒng)網(wǎng)絡模型，改進LeNet-5網(wǎng)絡模型提高了膠質(zhì)瘤影像分級的準確率，可為膠質(zhì)瘤的術前分級、治療方案制定提供幫助。