譚俊杰 于 力

1.廣東省清遠(yuǎn)市婦幼保健院兒科（廣東清遠(yuǎn) 511510）；2.廣東省廣州市第一人民醫(yī)院兒科（廣東廣州 510180）

兒童夜遺尿癥（nocturnal enuresis，NE）是指≥5歲兒童在夜間睡眠中出現(xiàn)不自主無意識(shí)排尿的癥狀，同時(shí)滿足發(fā)生頻率每周至少≥2次且持續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)約有16%的5 歲兒童、10%的7 歲兒童和5%的11～12 歲兒童患有NE，其中男性的發(fā)病率普遍高于女性。NE 兒童容易伴有性格急躁、焦慮、恐懼、自卑、適應(yīng)社會(huì)能力差，甚至?xí)霈F(xiàn)注意缺陷多動(dòng)障礙，隨年齡的增加而癥狀會(huì)進(jìn)一步加重，嚴(yán)重影響兒童的心理健康，甚至部分患兒可持續(xù)到成人期[2]。NE 分為單癥狀性和非單癥狀性，其中單癥狀性NE（monosymptomatic nocturnal enuresis，MNE）是指患兒僅有夜間尿床，不伴有尿頻尿急尿痛等癥狀，通常排尿量在正常范圍。MNE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育程度和中樞神經(jīng)對(duì)膀胱的調(diào)控能力相關(guān)，其影響因素包括父母顯性遺傳、睡眠覺醒障礙、社會(huì)精神因素、兒童發(fā)育遲緩、內(nèi)分泌異常、夜間抗利尿激素分泌不足、膀胱尿道功能發(fā)育異常、隱性脊柱裂（spina bifida occulta，SBO）等。其中，SBO在一般兒童中發(fā)生率為25%～30%，可能會(huì)直接影響MNE的治療及復(fù)發(fā)[3]。本研究主要探討SBO對(duì)MNE的復(fù)發(fā)及其療效的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2018年9月至2019年9月在廣東省清遠(yuǎn)市婦幼保健院和廣州市第一人民醫(yī)院兒童遺尿?qū)？崎T診就診的MNE合并SBO患兒為研究對(duì)象。研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡5～14歲；②按照《國(guó)際小兒尿控協(xié)會(huì)遺尿癥治療實(shí)踐指南》[4]及《中國(guó)兒童單癥狀性夜遺尿疾病管理專家共識(shí)》[1]，平均每周至少有2次夜間不自主排尿，并持續(xù)≥3個(gè)月；③有腰骶部正側(cè)位X片，由放射科醫(yī)師閱片確診SBO；④除外神經(jīng)系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)畸形或感染、糖尿病、尿崩癥等繼發(fā)性疾病。研究對(duì)象隨機(jī)分為醋酸去氨加壓素治療組（對(duì)照組）和醋酸去氨加壓素聯(lián)合奧昔布寧治療組（觀察組）。

本研究經(jīng)廣東省清遠(yuǎn)市婦幼保健院醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 由家長(zhǎng)填寫遺尿?qū)？崎T診“兒童遺尿癥”問卷，內(nèi)容包括：姓名、年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)，遺尿起始時(shí)間、程度和特征，遺尿家族父母病史。收集研究對(duì)象兒童體格檢查結(jié)果，尤其注意男孩的包皮、尿道口檢查，有無包莖、包皮過長(zhǎng)、尿道下裂等以及女孩的外陰檢查。并收集尿常規(guī)（尿化學(xué)定性及尿沉渣試驗(yàn)）以及泌尿系彩超檢查（雙腎、膀胱、輸尿管）結(jié)果。

1.2.2 治療方案 對(duì)照組單用醋酸去氨加壓素（瑞典輝凌制藥有限公司，0.1 mg/片，生產(chǎn)批號(hào)H 20090426），0.2 mg/次，每晚睡前1 小時(shí)口服。觀察組口服醋酸去氨加壓素（0.2 mg/次），聯(lián)合奧昔布寧5 mg/次（南京億華藥業(yè)有限公司，10 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H 20040002）。兩組患兒每2～4 周電話或門診隨訪1 次，治療12 周評(píng)估治療效果，癥狀改善后開始減量。首次減量為原劑量的1/2，觀察2 個(gè)月連續(xù)干床，則繼續(xù)減量至上次服用劑量的 1/2，逐漸減量維持1 個(gè)月不尿床，方可停藥，總療程為6 個(gè)月。兩組患兒均在藥物治療的同時(shí)輔以規(guī)律的干床訓(xùn)練。電話隨訪記錄藥物不良反應(yīng)。

1.2.3 療效判斷 根據(jù)國(guó)際兒童尿控協(xié)會(huì)（international children's continence society，ICCS）分類標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)藥物治療后的反應(yīng)，分為4個(gè)等級(jí)：①完全效應(yīng)，遺尿次數(shù)減少＞90%；②部分效應(yīng)，遺尿次數(shù)減少50%～90%；③無效應(yīng)，遺尿次數(shù)減少＜50%或增多。④復(fù)發(fā)，停藥3 個(gè)月后遺尿次數(shù)增多。總有效率：完全效應(yīng)與部分效應(yīng)之和[5]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

研究期間符合MNE 診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒186 例，伴有SBO者98例，占52.7%，其中單純性第1骶椎（S1）最多見（占33.7%），次之為單純性第5 腰椎（L5，24.5%）及L5和S1（21.4%）；SBO伴脊柱側(cè)彎3例、脊柱畸形1例。見表1。

在98例MNE伴SBO患兒中，對(duì)照組41例、觀察組57例，兩組年齡、性別比、夜遺尿頻率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具可比性。見表2。

表1 98例SBO部位分布及占比[n(%)]

表2 兩組一般臨床數(shù)據(jù)比較

2.2 兩組臨床療效比較

治療6 個(gè)月后，對(duì)照組完全效應(yīng)率60.98%（25/41），總有效率68.29%（28/41）；觀察組完全效應(yīng)率80.70%（46/57），總有效率91.23%（52/57）。兩組間完全效應(yīng)率和總有效率的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.65、8.37，P均＜0.05）。

2.3 兩組遺尿復(fù)發(fā)率比較

停藥3 個(gè)月后，41 例對(duì)照組患兒復(fù)發(fā)11 例（26.8%），57 例觀察組患兒復(fù)發(fā)6 例（10.5%），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.42，P=0.036）。

2.4 不良反應(yīng)

兩組患兒治療后無嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)照組中有2 例出現(xiàn)晨起惡心嘔吐，控制飲水對(duì)癥治療后緩解；3例出現(xiàn)輕度高血壓，可自行緩解，未見其他頭暈、頭痛、皮膚過敏、低鈉血癥等不良反應(yīng)。觀察組中有5例出現(xiàn)口干癥狀，輕度皮膚潮紅，予對(duì)癥治療后癥狀緩解。兩組未因不良反應(yīng)而終止治療，隨訪3 個(gè)月內(nèi)未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

SBO是脊柱先天性畸形中最常見的一種類型，其發(fā)生可能與家族遺傳、懷孕期間母體葉酸缺乏、宮內(nèi)感染、孕早期母體受到X線輻射或服用不良藥物等因素有關(guān)[3]。SBO多發(fā)生于腰骶部，尤以第5腰椎（L5）、第1骶椎（S1）和第2骶椎（S2）最為多見，表現(xiàn)為腰骶中嵴消失，有一個(gè)或數(shù)個(gè)椎骨的椎板未全閉合，兩側(cè)椎板不聯(lián)合而形成裂縫，而椎管內(nèi)容物無膨出。SBO一般沒有典型臨床癥狀，其患病率范圍較廣，在特殊泌尿系疾病中，其發(fā)病率可達(dá)69%[6]。本研究發(fā)現(xiàn)在SBO患兒中S1最多見，次之為L(zhǎng)5及L5和S1，與國(guó)外報(bào)道一致，可能是導(dǎo)致MNE 治療容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)的主要原因[7]。

MNE 雖然是一種自限性疾病，每年緩解率約為15%，仍有大部分患兒持續(xù)到青春期后，影響患兒的社交、情感和學(xué)習(xí)，導(dǎo)致兒童在社交或者語言表達(dá)能力出現(xiàn)障礙，部分甚至直接嚴(yán)重影響自尊心，給患兒及家庭帶來較大的心理負(fù)擔(dān)和壓力[8]。近年來隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展以及醫(yī)學(xué)知識(shí)的正確引導(dǎo)，家長(zhǎng)對(duì)MNE越來越重視，讓患兒得到及時(shí)診斷和規(guī)范治療。

SBO 影響MNE 的機(jī)制可能為：人體脊髓是排尿調(diào)控的下級(jí)中樞，也是大腦和皮質(zhì)下中樞傳入和傳出的必經(jīng)之路。脊髓在排尿中樞與大腦中樞之間形成多條環(huán)路，以控制膀胱排尿反饋功能。SBO 的裂隙處被纖維或脂肪組織填充，有可能壓迫調(diào)控膀胱或盆腔等內(nèi)臟的神經(jīng)根，使之失去或減弱對(duì)膀胱的調(diào)控功能，出現(xiàn)膀胱過度活躍癥（overactive bladder，OBA）甚至膀胱功能障礙[9]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，SBO可通過影響膀胱反饋至神經(jīng)中樞信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致膀胱充盈的信息不能有效刺激骶神經(jīng)興奮的閾值，因此膀胱收縮的信號(hào)對(duì)大腦皮層的刺激強(qiáng)度低于睡眠覺醒閾而引起夜間覺醒障礙，直接導(dǎo)致夜間遺尿[3]。另有研究報(bào)道OBA可能與膀胱容量和順應(yīng)性有關(guān)，也是影響遺尿治療效果的原因之一[10]。相關(guān)研究報(bào)道，伴有SBO的患兒對(duì)藥物治療反應(yīng)率相對(duì)較低，也預(yù)示對(duì)MNE 治療效果評(píng)價(jià)[11]。因此，由于SBO的存在，導(dǎo)致MNE患兒的治療困難或者治療后容易出現(xiàn)遺尿復(fù)發(fā)。

醋酸去氨加壓素，為1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素，屬于精氨酸加壓素的合成類似物。它作用于腎臟的遠(yuǎn)端小管，并增加集合管中的水重吸收，從而產(chǎn)生濃縮的尿液。目前它是多個(gè)國(guó)際夜遺尿指南中的一線治療藥物，主要是針對(duì)抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）分泌紊亂的兒童。研究認(rèn)為部分NE患兒存在夜間分泌ADH峰值降低而出現(xiàn)夜遺尿，可通過補(bǔ)充患兒夜間ADH 相對(duì)不足。去氨加壓素適用于夜間ADH不足、夜尿多的患兒，但停藥后容易復(fù)發(fā)[12]。去氨加壓素對(duì)夜間多尿癥（夜間尿量大于預(yù)期年齡膀胱容量的130%）和正常膀胱容量（日間最大排尿量＞預(yù)期年齡膀胱容量的65%）的兒童最為有效[13]。醋酸去氨加壓素的不良反應(yīng)常見為腹部不適、皮膚過敏和鼻出血等，如攝入過多的液體，去氨加壓素會(huì)導(dǎo)致水中毒，部分患兒可出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭痛、低鈉血癥甚至驚厥。對(duì)于晚上液體攝入量≤200 mL，直到早晨才攝入其他液體者，均在其安全范圍內(nèi)。本研究在治療及隨訪中少部分出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

一項(xiàng)多中心研究報(bào)道，單獨(dú)使用醋酸去氨加壓素與醋酸去氨加壓素聯(lián)合奧昔布寧對(duì)照，聯(lián)合治療組的完全緩解率高于單一去氨加壓素治療組（治療1 個(gè)月為20.4%對(duì)6.1%，治療3個(gè)月為46.9%對(duì)22.4%）[14]。本研究證實(shí)了去氨加壓素聯(lián)合奧昔布寧治療伴SBO的MNE 患兒有效性明顯高于對(duì)照組，奧昔布寧主要是通過抑制逼尿肌過度活躍而發(fā)揮作用的，可使膀胱逼尿肌松弛，膀胱容量擴(kuò)張，其主要用于治療白天有尿急，尿頻或夜間遺尿的兒童，亦適用于OBA，神經(jīng)源性尿失禁，對(duì)膀胱炎、尿道炎及復(fù)發(fā)性泌尿道感染所引起的尿頻癥狀最為適合[15]。同時(shí)，本研究觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，與國(guó)內(nèi)相關(guān)meta分析結(jié)果一致[16]。另外，SBO 的遺尿患兒可加強(qiáng)膀胱訓(xùn)練，延長(zhǎng)藥物治療時(shí)間，同時(shí)采取更多治療措施，如夜間遺尿報(bào)警器、生物信息反饋等，使伴SBO 的患兒獲得滿意的治療效果[17]。

綜上所述，MNE 是多因素多學(xué)科的常見兒童疾病，SBO 在遺尿患兒中發(fā)生率較正常兒童高，容易遺尿復(fù)發(fā)。醋酸去氨加壓素聯(lián)合奧昔布寧治療伴SBO的MNE患兒療效顯著，依從性好，安全性高，復(fù)發(fā)率低。其長(zhǎng)期療效及不良反應(yīng)仍需我們進(jìn)一步長(zhǎng)時(shí)間多中心分析。