韓婷婷 王文紅

天津市兒童醫(yī)院（天津 300134）

腎小管的功能是重吸收原尿中的水、電解質(zhì)及營養(yǎng)物質(zhì)，如葡萄糖及氨基酸，分泌氫離子、鉀離子及有機(jī)物質(zhì)，排泄廢物，如尿素及有機(jī)酸等，以及參與尿的濃縮與稀釋、調(diào)節(jié)液體容量。遺傳性腎小管病大都是由于表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞中的各種離子通道基因變異，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞功能受損，從而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。本文主要介紹Bartter 綜合征、Gitelman綜合征和Liddle綜合征，三種相對(duì)常見的兒童遺傳性腎小管堿中毒疾病。

1 Bartter綜合征

Bartter綜合征的特點(diǎn)是低鉀血癥、代謝性堿中毒，并伴有高腎素醛固酮血癥和腎小球球旁細(xì)胞增生。Bartter綜合征為常染色體隱性遺傳，是一種罕見的遺傳性腎小管疾病，近年來報(bào)道日趨增多，發(fā)病率約為1/100萬[1]。

1.1 病因

根據(jù)發(fā)病年齡可將Bartter 綜合征分為先天型、經(jīng)典型和成人型，而根據(jù)目前發(fā)現(xiàn)的致病基因可將其為Ⅰ～Ⅵ型。Ⅰ型Bartter 綜合征的變異基因?yàn)镾LC 12 A 1，編碼的NKCC 2 蛋白為K+-Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)體；Ⅱ型Bartter 綜合征的變異基因?yàn)镵CNJ 1，編碼的ROMK 蛋白為內(nèi)流性電壓依從性K+通道；Ⅲ型Bartter綜合征的變異基因?yàn)镃LCNKB，編碼的CLC-Kb蛋白為Cl-通道；ⅣA 型Bartter 綜合征的變異基因?yàn)锽SND，編碼的barttin蛋白為Cl-通道蛋白CLC-Kb和CLC-Ka 的β 亞單位；ⅣB 型Bartter 綜合征由CLCNKA和CLCNKB基因同時(shí)變異引起，編碼的CLC-Ka 蛋白和CLC-Kb 蛋白為Cl-通道，CLC-Ka和CLC-Kb 的聯(lián)合缺陷可導(dǎo)致感音性耳聾[2]；Ⅴ型Bartter 綜合征的變異基因?yàn)镃ASR，其基因變異可以抑制ROMK 蛋白表達(dá)，而ROMK 蛋白為內(nèi)流性電壓依從性K+通道。近年有報(bào)道MAGED2基因變異可導(dǎo)致X 連鎖遺傳的羊水過多和產(chǎn)前Bartter 綜合征[3-4]，因此Bartter 綜合征也可出現(xiàn)X 連鎖遺傳。有文獻(xiàn)分析16 例中國Bartter 綜合征患者的基因組DNA 發(fā)現(xiàn)，Ⅲ型占14 例，Ⅰ型和ⅣA 型各占1 例，提示中國人群中Ⅲ型Bartter 綜合征的患病率可能最高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)CLCNKB全基因缺失為最常見的變異，大片段缺失高達(dá)50%，而缺乏錯(cuò)義或無義熱點(diǎn)變異[5]。

1.2 發(fā)病機(jī)制

Bartter綜合征是由于不同基因變異導(dǎo)致髓袢升支粗段離子通道功能異常，導(dǎo)致鈉、鉀、氯、鈣的重吸收減少，從而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。氯和水重吸收減少，導(dǎo)致遠(yuǎn)端小管和集合管鉀濃度相對(duì)降低，促進(jìn)鉀分泌，從而使鉀排出增多（腎臟對(duì)鉀的排出量主要取決于遠(yuǎn)端小管和集合管上皮細(xì)胞鉀的分泌量）；上皮細(xì)胞與管腔間的電位差也會(huì)刺激鉀的分泌；鈉和水的重吸收減少刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的分泌增加，可促進(jìn)鉀在腎小管的分泌，進(jìn)一步加重低鉀血癥，從而導(dǎo)致代謝性酸中毒。另一個(gè)重要作用部分是球旁器的致密斑，能夠感受小管液中鈉含量的變化，將信息傳遞至鄰近球旁細(xì)胞，調(diào)節(jié)腎素分泌，這一過程即為管-球反饋，因此肥大的球旁細(xì)胞被認(rèn)為是Bartter綜合征的標(biāo)志[1]。對(duì)環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）缺陷小鼠的實(shí)驗(yàn)表明，COX-2的激活是連接管腔NaCl濃度與腎素釋放和腎素基因表達(dá)的中間步驟[6]。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，COX-2活性是促進(jìn)前列腺素E2合成的原因[7]，前列腺素E2的增多可降低血管對(duì)血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)性，因此Bartter綜合征患兒的血壓正常。CASR編碼的CaSR蛋白可以調(diào)節(jié)甲狀旁腺素的分泌，其缺失可影響鈣在腎小管的重吸收[8]。MAGED2基因產(chǎn)生的蛋白MAGE-D2可調(diào)節(jié)NKCC2蛋白（鉀-鈉-氯共同轉(zhuǎn)運(yùn)體）和NCCT蛋白（噻嗪類敏感性鈉-氯共同轉(zhuǎn)運(yùn)體）的表達(dá)，從而抑制鈉、鉀、氯在髓襻升支粗段的重吸收[9]。

1.3 臨床表現(xiàn)及診斷

Bartter綜合征多于兒童期起病，表現(xiàn)為低鉀血癥、低氯血癥、代謝性堿中毒、高鈣尿癥、血鎂正常或減低、血腎素和醛固酮水平升高、血壓正?；蚱汀⒖捎醒傲邢偎厣?，腎活檢提示腎小球旁器增生，臨床可出現(xiàn)胎兒期羊水增多、早產(chǎn)、多飲多尿、生長遲緩、便秘、乏力、抽搐、心悸等。Bartter綜合征的診斷是根據(jù)臨床表現(xiàn)、血?dú)?、血漿和尿電解質(zhì)（鈉、鉀、氯、碳酸氫根、鈣）和腎素、醛固酮水平，尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)。基因檢測(cè)對(duì)于Bartter綜合征患兒的診斷十分必要。

1.4 治療及預(yù)后

Bartter 綜合征目前的經(jīng)典治療主要為聯(lián)合應(yīng)用氯化鉀、醛固酮拮抗劑及前列腺素抑制劑。對(duì)癥予Bartter綜合征患兒補(bǔ)充鉀離子，血鉀水平雖較治療前升高，但仍處于較低水平，予醛固酮拮抗劑如螺內(nèi)酯可有助于升高血鉀水平。有報(bào)道1例確診Bartter綜合征新生兒在其14 日齡開始予前列腺素抑制劑吲哚美辛治療，至4歲時(shí)，患兒身高和體重分別從-1SD和-3 SD上升至0和-1 SD[10]。在對(duì)16例Bartter綜合征患兒的治療隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，15例在診斷時(shí)即存在生長遲緩，其中11 例經(jīng)過治療后生長遲緩有明顯的改善，這11例均聯(lián)合應(yīng)用了吲哚美辛[5]。以上均表明吲哚美辛對(duì)Bartter 綜合征患兒的生長遲緩有明顯的改善作用，但吲哚美辛常伴有嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)。

使用COX-2選擇性抑制劑（如羅非考昔）可將高腎素血癥抑制到與吲哚美辛相當(dāng)?shù)乃?，而且可能?duì)胃腸道不良反應(yīng)較小[11]。但COX-2 選擇性抑制劑的療效是否最好，是否對(duì)生長遲緩有明顯的改善，是否應(yīng)該在學(xué)齡期逐步停用，還是終生使用，都是尚未解決的問題。

碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺聯(lián)合傳統(tǒng)的治療可顯著改善Bartter綜合征患兒腎臟對(duì)吲哚美辛、依那普利和螺內(nèi)酯的反應(yīng)[12]，提示乙酰唑胺可考慮用于Bartter綜合征患者的治療。免疫抑制劑他克莫司可提高NCCT 和NKCC 2 的磷酸化水平，改善Ⅳ型Bartter 綜合征模型小鼠的低鉀血癥[13]，表明他克莫司可能對(duì)治療Bartter綜合征和Gitelman綜合征有效。早期診斷和干預(yù)可以明顯改善Bartter 綜合征患兒生長遲緩，1 歲以下死亡患兒主要死因?yàn)槊撍㈦娊赓|(zhì)紊亂或反復(fù)感染，年長兒及成人死因多為慢性腎衰竭[14]。

2 Gitelman綜合征

Gitelman綜合征臨床表現(xiàn)與Bartter 綜合征相似，也是一種常染色體隱性遺傳性腎小管疾病，主要臨床特征為低鉀性代謝性堿中毒、低鎂血癥、低尿鈣、醛固酮水平增高但血壓正常[8]。過去曾將Gitelman綜合征認(rèn)為是Bartter綜合征的一種類型，隨著研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn)兩者的基因變異位點(diǎn)并不相同。Gitelman綜合征在高加索人群中的患病率大約為1/40000，雜合子攜帶率高達(dá)1%，為最常見的遺傳性腎小管疾病之一[15]。

2.1 病因及發(fā)病機(jī)制

Gitelman 綜合征變異基因?yàn)榫幋aNCCT 蛋白的SLC12A3基因，NCCT蛋白為噻嗪類敏感性鈉-氯共同轉(zhuǎn)運(yùn)體，其缺失可使遠(yuǎn)曲小管中鈉和氯的重吸收減少，引起血容量減少、血壓下降，進(jìn)而使血漿腎素活性和醛固酮水平升高，促進(jìn)鈉的重吸收，增加鉀和氫的分泌。研究發(fā)現(xiàn)，NCCT 敲除小鼠的伴有上皮鎂離子通道瞬時(shí)受體電位通道M亞家族6下調(diào)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其腎小球?yàn)V過率減少及鈣離子在近端小管重吸收增加，由此推想到Gitelman綜合征的低鎂血癥及低尿鈣的機(jī)制[16]。目前已發(fā)現(xiàn)SLC 12 A 3基因的400 多個(gè)變異位點(diǎn)與Gitelman 綜合征有關(guān)，其中大多數(shù)為錯(cuò)義變異，還有剪切變異、無義變異和移碼變異等[17]。北京協(xié)和醫(yī)院回顧分析2012至2016年診斷的Gitelman綜合征患者的基因變異，結(jié)果顯示64例Gitelman綜合征患者中40例為復(fù)合雜合變異，且p.Asp486Asn為最常見變異位點(diǎn)，占25%[18]。

2.2 臨床表現(xiàn)及診斷

Gitelman 綜合征的臨床表現(xiàn)和Bartter 綜合征類似，可表現(xiàn)為低鉀血癥、低氯血癥、代謝性堿中毒、高醛固酮血癥、血壓無異常。Gitelman 綜合征的關(guān)鍵特征是低鈣尿（與Bartter 綜合征的高鈣尿相反）和低鎂血癥、高鎂尿，部分患者出現(xiàn)軟骨鈣質(zhì)沉積，認(rèn)為與慢性低鎂血癥有關(guān)[19]。Gitelman綜合征患者的多尿多飲癥狀通常不如Bartter綜合征患者嚴(yán)重，至少在兒童時(shí)期，尿濃縮能力幾乎是完整的[20-21]。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院報(bào)道的近200例Gitelman綜合征患者多數(shù)于青少年或成年發(fā)病[22]。檢測(cè)到SLC12A3基因的變異能夠?yàn)槊鞔_診斷提供幫助。

2.3 治療及預(yù)后

在補(bǔ)充鉀、鎂制劑的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用螺內(nèi)酯能維持穩(wěn)定的血鉀和血鎂水平，但螺內(nèi)酯與雄激素受體的高結(jié)合活性導(dǎo)致女性月經(jīng)不規(guī)律、乳房壓痛，男性乳房發(fā)育不全、勃起功能障礙等不良反應(yīng)，限制了其在慢性治療中的應(yīng)用。在補(bǔ)充鉀、鎂制劑基礎(chǔ)上聯(lián)合腎素直接抑制劑Aliskiren，可使患者血鉀濃度由3.1 mmol/L升高至3.6 mmol/L，血鎂濃度由 0.6 mmol/L 升高至0.72 mmol/L，血醛固酮水平由1.12×109mmol/L降低至0.46×109mmol/L，且患者血壓基本維持正常水平，表明Aliskiren 能有效改善電解質(zhì)失衡，且無不良反應(yīng)，可作為Gitelman綜合征保鉀利尿劑的可靠和安全的替代治療方法[23]。有報(bào)道在補(bǔ)充鉀、鎂的基礎(chǔ)上，氨苯蝶啶及吲哚美辛均可有效提高血鉀濃度[24]。隨機(jī)對(duì)照研究顯示，吲哚美辛、依普利酮和阿米洛利均可提高Gitelman 綜合征患者的血鉀水平，分別提高至0.38、0.15和0.19 mmol/L[25]。有報(bào)道可通過化學(xué)分子伴侶技術(shù)糾正小鼠中突變的NCCT 蛋白的錯(cuò)誤折疊[26]，預(yù)示著這也許將成為一種新的治療手段。Gitelman綜合征患者生活質(zhì)量會(huì)明顯下降，超過80%會(huì)感到疲勞、頭暈、肌肉痙攣或夜尿癥[27]。

3 Liddle綜合征

Liddle 綜合征也是一種罕見的遺傳性腎小管疾病，為常染色體顯性遺傳，1963年首次報(bào)道，表現(xiàn)為血鉀減低、代謝性堿中毒、腎素和醛固酮水平減低、血壓升高。中國人群中0.9%～1.5%早發(fā)性高血壓患者被診斷為Liddle綜合征[28]。

3.1 病因及發(fā)病機(jī)制

Liddle綜合征的致病基因?yàn)榫幋a遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞鈉離子通道蛋白的SCNN1A、SCNN1B和SCNNlG基因，分別編碼鈉離子通道蛋白的α、β 和γ的三個(gè)亞單位。研究Liddle綜合征小鼠動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，DCT 2/CNT 區(qū)域鈉離子通道的高反應(yīng)性可能是Liddle綜合征的主要病理生理機(jī)制，另外發(fā)現(xiàn)CNT區(qū)域鈉離子通道對(duì)醛固酮的反應(yīng)性增加[29]，這可能導(dǎo)致Liddle綜合征所具有的鹽敏感性高血壓的特性，提示抑制DCT 2/CNT 區(qū)域的鈉離子通道蛋白活性可能是鹽敏感性高血壓的一個(gè)治療方向。鈉離子通道蛋白異?？蓪?dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞重吸收鈉增加，伴隨水的重吸收增加，血壓升高，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，并伴隨鉀外流增多，最終導(dǎo)致低鉀血癥和代謝性堿中毒。Liddle綜合征最常見的基因變異是位于ENaC β和γ亞單位的錯(cuò)義變異、無義變異或移碼變異[30]。系統(tǒng)分析Scopus、中國知網(wǎng)檢索1994年至2019年4 月期間發(fā)表的報(bào)道基因確診的Liddle 綜合征，發(fā)現(xiàn)至少有26種SCNN1B變異、7種SCNN1G變異和1種SCNN1A變異可引起Liddle綜合征。

3.2 臨床表現(xiàn)及診斷

Liddle綜合征多在青少年期發(fā)病，可有低血鉀、代謝性堿中毒、低腎素、低醛固酮血癥、高血壓等，患者可表現(xiàn)為頭痛、心悸、肢體無力或麻痹、心律失常、多飲、多尿等。Liddle綜合征的高血壓對(duì)醛固酮抑制劑，如螺內(nèi)酯治療無效，對(duì)上皮細(xì)胞鈉離子通道阻滯劑阿米洛利和氨苯蝶啶均敏感。Liddle綜合征的診斷可能比較困難，因?yàn)槔^發(fā)性高血壓的病因，尤其是兒童或青少年，差異很大。但長期高血壓可能導(dǎo)致嚴(yán)重的終末器官損害，因此快速準(zhǔn)確診斷和適當(dāng)?shù)闹委煼浅Ｖ匾?，在這其中基因檢測(cè)扮演著重要角色。

3.3 治療及預(yù)后

Liddle 綜合征的基礎(chǔ)治療需要限制鈉攝入，同時(shí)補(bǔ)充氯化鉀。使用氨苯蝶啶或阿米洛利進(jìn)行降壓治療，低鹽飲食可增強(qiáng)氨苯蝶啶或阿米洛利的療效[31]。如果血壓仍得不到控制，可以加用鈣通道拮抗劑。較早出現(xiàn)的高血壓，容易導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥，如果能夠早發(fā)現(xiàn)，積極堅(jiān)持治療，預(yù)后較好。

綜上，盡管現(xiàn)在大多數(shù)的Bartter綜合征、Gitelman綜合征和Liddle 綜合征患者的診斷都有遺傳基因證實(shí)，但仍有相當(dāng)一部分患者沒有發(fā)現(xiàn)致病基因，因此這些疾病的臨床鑒別診斷同樣重要。新技術(shù)的發(fā)展，如全外顯子組或基因組測(cè)序，可以識(shí)別出其他可能導(dǎo)致Bartter綜合征和Gitelman綜合征的基因變異，并能進(jìn)一步了解腎小管管腔內(nèi)各溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的確切機(jī)制。目前對(duì)遺傳性腎小管堿中毒的治療還處于摸索階段。