孫金山 陳朝英

首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院腎臟內(nèi)科（北京 100020）

泌尿道感染（urinary tract infection，UTI）指病原菌入侵尿道，繁殖并侵襲尿道黏膜或組織而引起損傷，是兒童最常見的感染性疾病之一[1]。感染可累及全部泌尿道，但由于兒童表達(dá)能力有限，臨床癥狀不典型，所以定位較為困難，故統(tǒng)稱UTI。根據(jù)是否存在合并癥，UTI 在臨床上又可分為單純性UTI 和復(fù)雜性UTI（complicated urinary tract infection，CUTI）。CUTI是指尿路感染同時(shí)伴有泌尿系統(tǒng)器質(zhì)性或功能性異常，后者尿路感染的發(fā)生率較正常者明顯升高[2]。如不能早期識(shí)別這些高危兒童，臨床不能給予規(guī)范治療，容易導(dǎo)致UTI反復(fù)發(fā)作，病程遷延，可造成永久性腎瘢痕，繼而出現(xiàn)腎臟發(fā)育不良、慢性腎盂腎炎、腎小球功能受損、高血壓和終末期腎衰竭[3]。本文回顧性分析128 例CUTI 患兒的臨床資料及隨訪結(jié)果，旨在進(jìn)一步了解兒童CUTI 的臨床特點(diǎn)、病原菌以及預(yù)后情況。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

收集2015 年1 月至2019 年12 月于首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院腎臟內(nèi)科住院，并診斷為CUTI 的患兒。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病年齡＜18 歲；②符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟學(xué)組2016 年《泌尿道感染診治循證指南》[4]中UTI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床確診為UTI；③符合《尿路感染診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)》[5]中CUTI診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①標(biāo)本污染，即尿培養(yǎng)出≥3種病原菌；②同一患兒重復(fù)送檢的尿培養(yǎng)標(biāo)本。

膀胱輸尿管反流的診斷標(biāo)準(zhǔn)和分級(jí)根據(jù)1981 年沿用至今的國(guó)際反流協(xié)會(huì)制定的膀胱反流五級(jí)分類法（Ⅰ～Ⅴ級(jí)）并經(jīng)排泄性尿路造影確診[6]，根據(jù)反流級(jí)別分為低級(jí)別反流組（Ⅰ～Ⅲ級(jí)）和高級(jí)別反流組（Ⅳ、Ⅴ級(jí)）。

本研究應(yīng)用回顧性病例分析方法。對(duì)患兒總體進(jìn)行性別、年齡統(tǒng)計(jì)，并對(duì)臨床表現(xiàn)、合并疾病、病原菌分布及其耐藥性進(jìn)行分析；根據(jù)是否預(yù)防性使用抗生素（continuous antibiotic prophylaxis，CAP）、是否存在UTI復(fù)發(fā)以及出院后是否接受手術(shù)治療進(jìn)行分組，分析影響復(fù)發(fā)的因素。

本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：SHERLLM2020001）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 基本信息包括性別、發(fā)病年齡等，以及是否合并尿路異常、泌尿道結(jié)石等疾病。對(duì)患兒家屬進(jìn)行電話隨訪，詢問是否復(fù)發(fā)、抗生素應(yīng)用情況、是否手術(shù)治療等?；純喊Y狀包括局部癥狀，如排尿哭鬧、排尿困難、腰痛等，全身癥狀如發(fā)熱、抽搐以及尿色異常（尿液渾濁、肉眼血尿）等。

1.2.2 尿液采集及致病菌培養(yǎng)、藥敏檢測(cè) 以碘伏消毒尿道口后留取中段尿標(biāo)本立即送檢，行尿液致病菌培養(yǎng)、菌落計(jì)數(shù)及藥敏檢測(cè)。質(zhì)量控制以標(biāo)準(zhǔn)菌株大腸埃希菌ATCC 25922、金黃色葡萄糖球菌ATCC26923、銅綠假單胞菌ATCC27853為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量控制，嚴(yán)格按照全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程進(jìn)行。使用美國(guó)德靈公司生產(chǎn)的MicroScan WalkAway-40 SI全自動(dòng)細(xì)菌鑒定儀鑒定菌株；如單一菌種菌落計(jì)數(shù)＞105，則分別采用美國(guó)Dade Behring 公司生產(chǎn)的革蘭陽性菌測(cè)試板和革蘭陰性測(cè)試板進(jìn)行藥物敏感性檢測(cè)。

1.2.3 隨訪 隨訪方式以住院病歷、門診病歷、電話隨訪為主，隨訪截止日期2020年4月30日，隨訪中位時(shí)間為19（4～64）月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2、校正χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。采用多元logistic回歸分析影響CUTI患兒出現(xiàn)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及臨床表現(xiàn)

研究期間共確診CUTI 128 例，中位年齡11 個(gè)月（范圍2個(gè)月～13歲）；男75例、女53例，男女比例1.8:1。＜3 歲男性患兒64 例，女性31 例，≥3 歲男性11 例，女性22例。＜3歲組男性比例（67.4%）高于≥3歲組（33.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.69，P＜0.001）。

CUTI患兒臨床表現(xiàn)以發(fā)熱（111例，86.7%）最常見，其次為尿色異常（13.3%）?！?歲組腹痛、腰痛比例高于＜3歲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 復(fù)雜因素

128 例CUTI 患兒中，以膀胱輸尿管反流最為常見（83 例，64.8%），Ⅰ、Ⅱ級(jí)反流10 例，Ⅲ級(jí)反流26例，Ⅳ級(jí)反流32 例，Ⅴ級(jí)反流15 例，其中Ⅲ級(jí)以上反流合并腎功能不全或腎發(fā)育不良者15 例。與≥3 歲組比較，＜3 歲組膀胱輸尿管反流比例較高，而神經(jīng)源性膀胱和腎功能不全比例較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 不同年齡組臨床表現(xiàn)及復(fù)雜因素分布情況 [n(%)]

2.3 尿培養(yǎng)病原菌分布情況及藥敏結(jié)果

128例患兒共分離出72株病原菌，陽性檢出率為56.3%。分離的病原菌中革蘭陰性菌為主（61.1%），以大腸埃希菌居首位（23.6%）；革蘭陽性菌占36.1%，以屎腸球菌（20.8%）、糞腸球菌（12.5%）多見；真菌（2.8%）皆為白假絲酵母菌。見表2。

對(duì)大腸埃希菌進(jìn)行藥敏分析顯示，大腸埃希菌對(duì)氨芐西林耐藥性最高達(dá)100%，其次為頭孢曲松、哌拉西林、頭孢呋辛及頭孢呋辛酯（均為94.1%），而對(duì)阿米卡星、美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南、頭孢替坦等藥物較為敏感。見表3。

2.4 隨訪和預(yù)后

128例患兒出院后定期隨訪。其中68例在完成急性期足量抗生素治療后予CAP，根據(jù)藥敏及臨床效果抗生素選擇頭孢克洛、甲氧芐啶/磺胺甲噁唑及磷霉素鈣等，CAP療程2周至2年不等，中位時(shí)間為3個(gè)月，僅2例患兒在應(yīng)用小劑量抗生素期間出現(xiàn)腹瀉及皮疹等不良反應(yīng)，更換抗生素后上述癥狀消失。128例患兒中有67例出院后仍存在UTI復(fù)發(fā)，其中未應(yīng)用CAP者30例，應(yīng)用小劑量抗生素后仍有復(fù)發(fā)37例。復(fù)發(fā)患兒中4 例行腎靜態(tài)核素掃描，3 例有不同程度的腎瘢痕形成。

表2 CUTI患兒尿培養(yǎng)病原菌分布

表3 17株大腸埃希菌對(duì)常用抗生素藥敏結(jié)果

2.5 CUTI患兒出現(xiàn)復(fù)發(fā)的單因素分析

出院后仍出現(xiàn)反復(fù)UTI 患兒中以膀胱輸尿管反流最為常見，共55 例（82.1%）；此外，除1 例神經(jīng)源性膀胱患兒行脊髓栓系綜合征手術(shù)后未再復(fù)發(fā)外，其余12 例神經(jīng)源性膀胱患兒皆有不同次數(shù)的復(fù)發(fā)。根據(jù)患兒出院后是否存在UTI 復(fù)發(fā)分為復(fù)發(fā)組和無復(fù)發(fā)組進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)組的膀胱輸尿管反流以及神經(jīng)源性膀胱比例均高于無復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 影響CUTI患兒復(fù)發(fā)的單因素分析[n(%)]

多元logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)源性膀胱和膀胱輸尿管反流是CUTI患兒出現(xiàn)UTI復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=13.09，95%CI：1.65～104.00，P=0.010；OR=5.40，95%CI：2.42～12.05，P＜0.001）。

2.6 影響膀胱輸尿管反流患兒復(fù)發(fā)的單因素分析

83 例存在膀胱輸尿管反流的CUTI 患兒，根據(jù)反流級(jí)別分為低級(jí)別反流組（Ⅰ～Ⅲ級(jí)）36例，其中復(fù)發(fā)19例；高級(jí)別反流組（Ⅳ、Ⅴ級(jí)）47例，其中復(fù)發(fā)36例。高級(jí)別反流組的復(fù)發(fā)率（76.6%）高于低級(jí)別反流組（52.8%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.17，P=0.023）。

低級(jí)別反流組應(yīng)用CAP 組24 例中復(fù)發(fā)9 例，未應(yīng)用CAP 組12 例中復(fù)發(fā)10 例，應(yīng)用CAP 組復(fù)發(fā)率（37.5%）低于未應(yīng)用CAP組（83.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Fisher精確概率法，P=0.014）。

2.7 CUTI患兒手術(shù)治療及預(yù)后

本研究中有35 例患兒出院后行手術(shù)治療以解決泌尿系畸形。其中術(shù)前13 例患兒有尿路感染反復(fù)發(fā)作，經(jīng)手術(shù)治療后仍存在UTI 患兒僅2 例；22 例術(shù)前未出現(xiàn)復(fù)發(fā)者中僅2 例患兒術(shù)后出現(xiàn)尿路感染，余20例患兒術(shù)后亦未出現(xiàn)反復(fù)。術(shù)后CUTI患兒的復(fù)發(fā)率（11.4%）低于術(shù)前（37.1%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.29，P=0.012）。

3 討論

各種病原菌感染都可導(dǎo)致兒童UTI[7]。病原菌侵入尿道后，迅速大量繁殖并侵襲尿道黏膜及組織引起尿道損傷，導(dǎo)致患兒發(fā)病。UTI 是兒童最常見的感染性疾病之一，有報(bào)道約8%的兒童在1 月齡至11 歲之間曾患至少1 次UTI，約30%的嬰幼兒或兒童在第1次泌尿道感染后6 至12 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。而CUTI 患兒因泌尿系統(tǒng)結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致UTI反復(fù)發(fā)作，治療更加困難，及時(shí)正確的認(rèn)識(shí)本病，進(jìn)而合理正確的使用抗生素可有效減少腎瘢痕的形成，改善預(yù)后。本研究顯示CUTI 患兒以男性更為多見，與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)相一致[8]。國(guó)外也有研究結(jié)果顯示，在首次發(fā)病的UTI患兒中存在泌尿道結(jié)構(gòu)異常的男性更為多見[9]。UTI可以在任何年齡段的兒童中發(fā)病，但在嬰幼兒患者中發(fā)病率相對(duì)較高，嬰兒機(jī)體免疫力較低，加之存在嬰幼兒護(hù)理高危因素，如長(zhǎng)期應(yīng)用紙尿褲，更容易導(dǎo)致糞便中的致病菌經(jīng)尿道口進(jìn)入尿道，引起兒童UTI發(fā)生[10]。男嬰存在生理性包莖，增加排尿阻力，且包皮增加尿道周圍致病菌的聚集，病原菌易逆行至膀胱、輸尿管甚至腎盂腎盞，導(dǎo)致病原菌上行感染，引起UTI發(fā)作。而女性患兒則因?yàn)槟虻揽诰嚯x肛門很近，尿道較短，如不能及時(shí)更換紙尿褲或擦拭肛門順序錯(cuò)誤，容易導(dǎo)致病原菌經(jīng)尿道上行感染。

根據(jù)尿路感染部位一般分為上、下泌尿道感染。上泌尿道感染又稱腎盂腎炎，常伴有全身感染表現(xiàn)，如發(fā)熱、嘔吐、腰痛等，而下泌尿道感染多伴明顯的尿路刺激癥狀，全身感染中毒癥狀并不嚴(yán)重。本研究顯示CUTI 患兒的臨床表現(xiàn)以發(fā)熱最常見，少部分患兒以尿色異常及尿檢異常起病；嬰幼兒CUTI 多以發(fā)熱等全身癥狀為主要表現(xiàn)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相符[11]。兒童UTI 起病隱匿，臨床癥狀不典型，疾病輕重程度不完全一致，且患病年齡不同，描述不一致，因而在臨床診斷上也造成了一定的困難，患兒年齡越小越缺乏典型的臨床表現(xiàn)，甚至可不伴有明顯的臨床癥狀，部分患兒以尿液渾濁、尿液異味為首發(fā)表現(xiàn)，極易導(dǎo)致誤診、漏診，抗感染療程不足時(shí)容易導(dǎo)致病情反復(fù)，預(yù)后不良。因此，對(duì)于不明原因發(fā)熱的新生兒及嬰幼兒，臨床若未發(fā)現(xiàn)明顯感染病灶，應(yīng)高度警惕尿路感染可能，及時(shí)完善尿液相關(guān)檢查，如尿常規(guī)、尿培養(yǎng)等，尤其應(yīng)盡量在應(yīng)用抗生素前完善尿培養(yǎng)以協(xié)助進(jìn)一步調(diào)整抗生素應(yīng)用。

與成人的CUTI 不同[12]，兒童CUTI 復(fù)雜因素中以先天性泌尿道結(jié)構(gòu)異常更為常見，先天性泌尿系統(tǒng)畸形與UTI密切相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)泌尿系統(tǒng)畸形是兒童常見的畸形類型之一，1/4～1/3兒童慢性腎臟病多與先天性泌尿系統(tǒng)畸形有關(guān)[13]。本研究顯示，膀胱輸尿管反流是兒童CUTI 最常見的復(fù)雜因素，此外腎盂輸尿管交界部梗阻、神經(jīng)源性膀胱在CUTI 患兒中亦不少見。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，不同年齡段CUTI患兒復(fù)雜因素存在明顯差異，膀胱輸尿管反流多見于＜3歲患兒，而神經(jīng)源性膀胱和腎功能不全多見于≥3 歲患兒，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[14]。上述先天性結(jié)構(gòu)或功能異?？蓪?dǎo)致不同程度的尿路梗阻，尿液排泄速度減慢，尿液淤積導(dǎo)致尿道組織受壓發(fā)生改變，局部的防御屏障被破壞，細(xì)菌附著在尿道黏膜上皮細(xì)胞并大量繁殖，導(dǎo)致尿路反復(fù)感染甚至發(fā)生或加重膀胱輸尿管反流，所以先天性泌尿系統(tǒng)畸形容易出現(xiàn)CUTI[15]。

本研究顯示，CUTI病原菌以大腸埃希菌（23.6%）最為多見，與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道一致[16]，與此同時(shí)革蘭陽性菌尤其是屎腸球菌及糞腸球菌在本研究中分別高達(dá)20.8%和12.5%。相關(guān)研究也指出，CUTI 患者大腸埃希菌比例降低，腸球菌感染比例升高[17]。糞腸球菌和屎腸球菌是人類腸道正常菌群，為條件致病菌，天然耐藥力高，可產(chǎn)生多種細(xì)菌毒素，耐藥機(jī)制復(fù)雜且易從外界獲得新的耐藥性[18]，其感染多見于免疫功能低的患兒，但本組研究顯示多與尿路結(jié)構(gòu)異常有關(guān)?？紤]與CUTI 患兒存在基礎(chǔ)疾病或泌尿系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常有關(guān)，此類患兒易出現(xiàn)反復(fù)泌尿道感染，臨床中抗菌藥物廣泛而不合理的應(yīng)用、濫用激素、侵入性操作的應(yīng)用易導(dǎo)致患兒出現(xiàn)菌群失調(diào)，而對(duì)腸球菌更易感，從而導(dǎo)致由腸球菌引起的UTI病例增多。

本研究藥敏分析提示，CUTI 患兒大腸埃希菌對(duì)氨芐西林耐藥率高達(dá)100%，與國(guó)內(nèi)研究相一致[12]。這與近年來該類藥物臨床上廣泛不合理應(yīng)用，導(dǎo)致體內(nèi)定植菌對(duì)抗菌藥物的敏感性較低有關(guān)[19]。而CUTI 患兒大腸埃希菌對(duì)哌拉西林/他唑巴坦以及碳青霉烯類抗生素如美羅培南、亞胺培南等均有較高敏感性。

CUTI診斷后以及完善尿培養(yǎng)檢查后應(yīng)盡早合理應(yīng)用有效的抗感染治療，以減少嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)。治療方案通常為靜脈輸注抗生素，之后根據(jù)臨床療效或尿培養(yǎng)藥敏結(jié)果更換抗菌藥物。結(jié)合本研究結(jié)果，哌拉西林/他唑巴坦可作為CUTI 患兒臨床治療首選用藥，而美羅培南和亞胺培南可作為危重患兒和復(fù)雜病例的首選用藥。此外甲氧芐啶/磺胺甲噁唑也有較高的敏感率，因此可作為CUTI 患兒預(yù)防反復(fù)泌尿道感染口服小劑量抗生素的首選藥物。

本研究有67 例患兒在完成急性期足量抗生素治療出院后仍存在泌尿道感染復(fù)發(fā)，其中以膀胱輸尿管反流患兒最為常見。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)源性膀胱和膀胱輸尿管反流尤其是高級(jí)別反流是CUTI患兒出現(xiàn)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。由于泌尿道畸形存在的尿路結(jié)構(gòu)異常，破壞了尿路黏膜防御屏障的作用，尿液排泄受阻導(dǎo)致尿液對(duì)細(xì)菌的沖刷作用減弱，且尿液中病原菌在尿道中存留時(shí)間延長(zhǎng)，并大量繁殖從而引起尿路反復(fù)感染[20]。雖然是否應(yīng)用CAP對(duì)于CUTI患兒的復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在低級(jí)別膀胱輸尿管反流患兒中，應(yīng)用CAP組復(fù)發(fā)率顯著低于未應(yīng)用CAP組?；诎螂纵斈蚬芊戳骰純河凶杂鷥A向，而1 歲以內(nèi)膀胱輸尿管反流兒童出現(xiàn)腎瘢痕的概率高，如果患兒無明確手術(shù)指征時(shí)建議保守治療并定期隨訪，CAP是首選的保守治療方法，可以減少UTI發(fā)生，保護(hù)腎功能，從而改善預(yù)后。此外本研究發(fā)現(xiàn)，高級(jí)別反流組的復(fù)發(fā)率顯著高于低級(jí)別反流組；而對(duì)于泌尿道畸形患兒，手術(shù)治療可顯著降低UTI的復(fù)發(fā)率，因此除了選擇合理敏感抗生素治療CUTI的同時(shí)也應(yīng)及時(shí)糾正尿路結(jié)構(gòu)異常，并重視對(duì)基礎(chǔ)疾病的治療。

綜上，兒童CUTI 臨床表現(xiàn)不典型，以不明原因發(fā)熱多見。兒童CUTI 中以先天性泌尿道畸形更為常見，本研究中以膀胱輸尿管反流為主。大腸埃希菌為CUTI 患兒常見致病菌，對(duì)哌拉西林/他唑巴坦敏感，可作為CUTI經(jīng)驗(yàn)性用藥。膀胱輸尿管反流、神經(jīng)源性膀胱是患兒出現(xiàn)UTI復(fù)發(fā)的高危因素。低級(jí)別膀胱輸尿管反流患兒應(yīng)用CAP 治療以及泌尿道畸形患兒進(jìn)行手術(shù)治療可明顯減少復(fù)發(fā)率，避免或減少腎瘢痕形成，提高患兒遠(yuǎn)期預(yù)后。