田瑩瑩 邵曉珊 李宇紅 蔣新輝 徐海霞 應 蓓

貴陽市兒童醫(yī)院腎臟風濕免疫科（貴州貴陽 550001）

紫癜性腎炎（Henoch-Sch?nlein purpura nephritis，HSPN）指過敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein purpura，HSP）患者在病程6 個月內有腎臟損害，出現(xiàn)血尿和/或蛋白尿，是兒童常見的繼發(fā)性腎小球疾病，也是決定HSP預后最關鍵的因素[1]。國際兒童腎臟病研究中心（ISKDC）基于腎小球病變的程度將HSPN 的病理改變分為Ⅰ～Ⅵ級，但在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)HSPN 臨床表現(xiàn)的輕重與該病理分級并不完全平行，后者也不能很好預測HSPN 患者的中遠期預后[2]。IgA 腎?。↖gA nephritis，IgAN）是病理改變與HSPN非常相似的腎小球疾病，故有學者推想IgAN 的牛津分型標準是否也適用于HSPN的病理分類。但在既往將牛津分型應用于HSPN的研究中，其臨床應用價值有不同的預期結果，因此有必要進一步研究驗證。最新的牛津分型主要包括5個病理指標，即系膜細胞增生（M）、毛細血管內增生（E）、節(jié)段性腎小球硬化/黏連（S）、腎小管萎縮/間質纖維化（T）和新月體形成（C）。本研究通過分析HSPN 患兒病理指標與其臨床表現(xiàn)和預后的關系，旨在探討牛津病理分型在兒童HSPN中的應用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2014 年1 月至2019 年2 月貴陽市兒童醫(yī)院經臨床及腎活檢明確診斷為HSPN 的患兒102 例。納入研究對象均＜18歲，均符合中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組制定的診治循證指南的HSPN診斷標準[3]，另需滿足下列條件：①有明確的皮膚紫癜病史，伴或不伴關節(jié)、消化道等其他臨床癥狀；②血尿和/或蛋白尿；③腎活檢符合HSPN 表現(xiàn)；④排除光鏡切片標本中腎小球數＜8個者，除外血小板減少性紫癜、其他全身性免疫性疾病及腎臟疾病等。

入選研究對象按照牛津分型的MESTC評分進行分組，分別為M0、M1組，E0、E1組，S0、S1組，T0、T1/T2組以及C0、C1/C2組。

本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患兒腎活檢前均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 實驗室資料收集 主要包括腎活檢時的尿常規(guī)、尿微量蛋白系列、24小時尿蛋白定量、血生化等。

1.2.2 臨床及病理診斷 臨床分型及ISKDC 病理分級標準參照《紫癜性腎炎診治循證指南》[3]。ISKDC病理分級為，Ⅰ級：腎小球輕微異常；Ⅱ級：單純系膜增生；Ⅲ級：系膜增生，伴有＜50%腎小球新月體形成和/或節(jié)段性病變；Ⅳ級：病變同Ⅲ級，伴有50%～75%腎小球新月體形成和/或節(jié)段性病變；Ⅴ級：病變同Ⅲ級，伴有＞75%腎小球新月體形成和/或節(jié)段性病變；Ⅵ級：膜增生性腎小球腎炎。其中系膜增生可為：a 局灶節(jié)段，b 彌漫性。臨床分型分為血尿蛋白尿型、腎病綜合征型、孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型、急性腎炎型、急進性腎炎型和慢性腎炎型。牛津分型參照最新制定的IgAN MESTC評分標準[4]：系膜細胞積分（M），M0≤0.5，M1＞0.5；毛細血管內增生（E），E0 無，E1 有；腎小球節(jié)段病變（S），S0無，S1有；腎小管萎縮/間質纖維化（T），T0≤25%，T1 26%～50%，T2 ＞50%；新月體形成（C），C0 無，C1＜25%，C2≥25%。

1.2.3 治療方案 所有患者均在以抗組胺、抗凝、維生素E 等治療的基礎上，根據患兒的臨床表現(xiàn)、病理改變予以針對HSPN的個體化?？浦委?。具體參照《紫癜性腎炎診治循證指南》[3]。

1.2.4 隨訪及預后判斷 隨訪結果參考Counahan等[5]制定的標準分為4種結局。A級：臨床完全緩解；B級：部分緩解，表現(xiàn)為輕度尿檢異常，僅有鏡下血尿；C級：活動性腎病，有明顯尿檢異常，可伴有高血壓、腎功能異常；D級：腎功能不全、透析或者死亡。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差表示，非正態(tài)分布計量資料以中位數（四分位數間距）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以例數（百分比）表示，組間比較采用χ2或校正χ2檢驗。單向有序列聯(lián)表比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。與預后相關的多因素分析采用Ordinal 回歸分析（因變量為有序多分類變量）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

102例HSPN患兒中，男55例、女47例，發(fā)病年齡3.9～15歲，平均（8.72±2.31）歲。所有患兒腎損害均發(fā)生于皮疹出現(xiàn)后的6個月內。

2.2 牛津分型與ISKDC病理分級的關系

102 例患兒根據牛津分型重新評分，M1 89 例、M0 13例；E1 62例、E0 40例；S1 39例、S0 63例；T1/T2 37例、T0 65例；C1/C2 39例、C0 63例。ISKDC分級為Ⅰ級3 例、Ⅱ級22 例（Ⅱa 級7 例、Ⅱb 級15例）、Ⅲ級70例（Ⅲa級30例、Ⅲb級40例）、Ⅳ級4例、Ⅴ級3例，無Ⅵ級病例。經秩和檢驗發(fā)現(xiàn)，M、E、S、C病變與ISKDC 病理分級具有相關性（P＜0.05）。見表1。

2.3 牛津分型與臨床分型的關系

102 例患兒的臨床分型以血尿和蛋白尿型最多見，有65 例（63.7%），其次為腎病綜合征型29 例（28.4%）、孤立性蛋白尿型5例（4.9%）、急性腎炎型2例（1.9%）、急進性腎炎型1例（1.0%），無慢性腎炎和孤立性血尿型病例；其中2 例急性腎炎和1 例急進型腎炎患兒均同時存在4種以上病理改變。臨床表現(xiàn)為腎病綜合征型的患兒病理改變以M1、E1、S1、T1/T2、C1/C2為主，表現(xiàn)為血尿和蛋白尿型的患兒病理改變以M0、E0、S0、T0、C0為主。由于部分臨床類型病例少見，本研究僅比較了這5 個病理指標與血尿和蛋白尿型、腎病綜合征兩種類型之間的關系。與E0、C0組相比，E1、C1/C2組血尿和蛋白尿型比例較低；與E0 組相比，E1 組腎病綜合征型比例較高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.4 牛津分型各病理指標與臨床之間的關系

5個病理指標中，E病變與蛋白尿有相關性，E1組大量蛋白尿的比例升高；S、T病變與肉眼血尿有相關性，S1組和T1/T2組肉眼血尿比例升高；C病變與高血壓、肉眼血尿、蛋白尿有相關性，C1/C2組肉眼血尿、高血壓、大量蛋白尿的比例均升高；差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

M1組尿素氮高于M0組，E1組24小時尿蛋白定量高于E0組，S1組尿素氮高于S0組，T1/T2組血尿酸和血肌酐均高于T0組，C1/C2組血尿酸、血肌酐以及24小時尿蛋白定量均高于C0組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

2.5 牛津分型與預后的關系

102 例患兒治療情況：單用血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）類藥物23 例（21.5%），糖皮質激素+ACEI 類藥物36例（35.3%），糖皮質激素+免疫抑制劑+ACEI類藥物43 例（42.2%），9 例（8.8%）患兒先后予兩種免疫抑制劑治療。

定期隨訪6個月以上者58例（56.9%）。至隨訪終點，臨床結局：A級23例（39.7%）、B級23例（39.7%）、C級12例（20.7%），無D級病例。Wilcoxon秩和檢驗及多因素Ordinal回歸分析顯示，5個病理指標中，E、T、C病變與預后相關（P＜0.05）。見表5、表6。

表1 牛津分型與ISKDC病理分級的關系[n(%)]

表2 牛津分型與HSPN臨床分型的關系[n(%)]

表3 牛津分型與HSPN患兒血尿、高血壓、蛋白尿的關系[n(%)]

表4 牛津分型與24小時尿蛋白定量、腎功能的關系

3 討論

HSPN臨床表現(xiàn)復雜多樣，病理改變不一，其中病理改變更能反映疾病的嚴重程度及預后。ISKDC病理分級是HSPN目前最常用的病理學分類方法，通常臨床表現(xiàn)越重，病理分級越高，預后越差，但也存在一定的不一致性[6]。鑒于HSPN 與IgAN 在病理上均表現(xiàn)為以IgA分子沉積為主的系膜增生性腎小球腎炎，近年來陸續(xù)有學者進行了牛津分型應用于HSPN的臨床研究。已被大量研究證實牛津分型5個病理指標是能夠預測IgAN 預后的獨立危險因素，且預測值不受患者腎活檢時年齡等臨床資料的影響[7]，對臨床給予個體化免疫治療也有一定參考作用[8]。

表5 牛津分型與HSPN患兒預后的單因素分析 (n=58例)

表6 牛津分型與HSPN患兒預后的Ordinal回歸關系

系膜增生是HSPN與IgAN最常見的病理改變，包括系膜細胞增生和系膜基質增多。系膜細胞在炎癥過程中既是被動受害者，也是主動參與者，具有炎癥細胞的作用；系膜基質的過度聚積最終導致腎小球硬化和腎衰竭。本組資料顯示有87.3%的患兒病理報告提示有M1 病變。統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，有明顯系膜細胞增生患兒的血清尿素氮測定值相對更高，差異有統(tǒng)計學意義，說明M 病變會不同程度地影響腎功能，但與治療后的遠期預后無相關性。在之前研究中，多數表明M病變與HSPN預后無相關性，僅少數顯示合并明顯系膜增生病變者會有更差的預后[9]。

毛細血管內皮細胞作為腎小球濾過屏障的一部分，當合并E病變時，腎小球的濾過屏障受損，導致蛋白尿、血尿的發(fā)生[10]。E 病變在HSPN 患者中也比較常見，本研究發(fā)現(xiàn)，E1組患兒24小時尿蛋白定量明顯高于E0組，蛋白尿的程度更重。歐洲一項單中心研究顯示，不管腎活檢時的臨床特征如何，E1 是IgAN 隨訪6年腎存活率較差的最佳預測因子[11]。本研究也發(fā)現(xiàn)E病變與HSPN預后具有相關性，與Inagaki等[12]的研究一致，但是與Huang 等[13]的研究結論相反。E 病變也被認為是急性期病理改變，有研究顯示，予糖皮質激素、免疫抑制劑治療后可逆轉[14]。所以，對存在明顯毛細血管內增生病變的患者，應積極予以糖皮質激素及免疫抑制劑治療，以削弱腎臟病理改變進一步加重的風險。

腎小球硬化/粘連可能是腎小球的節(jié)段性壞死或毛細血管內增生性病變的組織和纖維化所致，反映了腎小球的適應性血流動力學改變或足細胞損傷，是提示慢性和晚期腎臟損害的病理指標。在牛津分型的隊列研究中被認為與活檢時蛋白尿升高、腎功能受損、高血壓發(fā)生、腎小球濾過率下降等臨床表現(xiàn)有關。本研究顯示，S1組血尿素氮、肌酐值高于S0組，同時也與起病時肉眼血尿的發(fā)生相關，而肉眼血尿是腎臟疾病活動期常見的臨床癥狀，說明S病變可能也是疾病活動期的一個病理改變，需早期積極干預。有研究表明S病變也是預測HSPN預后的獨立危險因素[15]。本研究所納入的病例因隨訪時間相對較短，缺乏具體治療前后腎臟病理改變情況的比較，并未發(fā)現(xiàn)S病變與預后的相關性，后期需要開展在規(guī)范治療前提下長期隨訪的大樣本研究以進一步明確。

腎小管/間質病變在ISKDC 分級中未被提及，但牛津分型指出T 病變是IgAN 的獨立危險因素，并與預后相關[16]，也被認為是影響HSPN 預后的重要因素，但ISKDC分級未將T病變納入分級依據。腎小管具有重吸收和排泄功能，從腎小球漏出的紅細胞和蛋白質分子經腎小管排泄時也會直接或間接導致腎損害[17-18]，而HSPN的蛋白尿、血尿癥狀多呈慢性持續(xù)性，這會對腎組織造成持久的損傷。HSP屬于全身性小血管炎，患兒也有可能在起病時就合并腎小管/間質損害，隨著時間的推移，尿紅細胞及蛋白質分子不斷刺激，腎功能會下降較快。本研究顯示，T1/T2組血肌酐、血尿酸值要高于T0組，肉眼血尿的發(fā)生也與T病變具有相關性，且單因素及多因素分析均提示，T 病變是預測HSPN的獨立危險因素，這與之前的多數研究相符[19-20]。

新月體形成是腎臟疾病急性期的重要病理改變，種類上主要分為細胞性新月體和纖維細胞性新月體，與臨床癥狀嚴重程度密切相關[21]。本研究顯示，高血壓和肉眼血尿的發(fā)生與C病變具有相關性，且C1/C2組血尿素氮、尿酸、肌酐值高于C0組，差異有統(tǒng)計學意義。C 病變在HSPN 患者較多見，ISKDC 分級也將其作為分級的重要依據。最初的牛津分型并不包括新月體形成，此后一些臨床研究表明其與預后不良有關[22]，2016 年將新月體形成加入了牛津分型的標準中。然而也有學者認為，新月體形成只是暫時的，尤其是細胞性新月體經治療后可逆轉，并不能評估HSPN患兒的預后[23]。但纖維細胞性新月體是不可逆的，可能發(fā)展成永久的瘢痕組織，故新月體又可以作為評估病情和遠期預后的病理指標[24]。本研究發(fā)現(xiàn)C病變與多項臨床指標具有相關性，還與預后相關，但由于樣本量偏小，未細分細胞新月體和纖維細胞新月體之間的區(qū)別。

本研究從牛津分型的角度分析MESTC病理指標與HSPN患兒臨床之間的關系，顯示這5個病理指標與HSPN臨床有著不同程度的相關性，其中E、T、C病變還與預后相關，說明牛津分型在HSPN臨床中具有一定的應用價值。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)除T病變外，M、E、S、C病變與ISKDC病理分級也具有相關性，這可能與ISKDC病理分級未將T病變納入分級的依據有關。今后也許可以將ISKDC病理分級與牛津分型結合起來，共同應用于HSPN患者的臨床診治中，或者可以考慮將腎小管/間質病變作為ISKDC分級的一個依據。但是，M、E、S、T、C病理改變在HSPN與IgAN中的發(fā)生還是具有一定差異，而且牛津分型最初在制定時未納入HSPN患者，也未建議將該病理分型應用于HSPN中。所以，未來仍需要大規(guī)模、多中心、長期隨訪的研究來進一步證實牛津分型與HSPN臨床之間的關系。