王金鵬，李成敏，劉子凡，周旭，和龍

復(fù)方甘草片、復(fù)方甘草合劑、復(fù)方甘草口服溶液處方同源，都源于棕色合劑(Brown Mixture)，復(fù)方甘草合劑最先上市，復(fù)方甘草片是其固體化劑型，復(fù)方甘草口服溶液是合劑的改良制劑。上市以來，偶有相關(guān)不良反應(yīng)病例甚至嚴(yán)重不良反應(yīng)病例報道。為探討其過敏及過敏性休克反應(yīng)的特點與規(guī)律，旨在為合理用藥及處方改進提供參考，本文對文獻報道的過敏反應(yīng)病例進行統(tǒng)計分析，報道如下。

1 資料與方法

以“復(fù)方甘草片”“復(fù)方甘草合劑”“復(fù)方甘草口服溶液”“過敏”等為關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)、維普期刊、萬方數(shù)據(jù)庫。剔除重復(fù)病例，獲得22篇文獻[1-22]，共25例病例，時間為1986-2019年。未檢索到相關(guān)英文報道。對患者的性別與年齡分布、聯(lián)合用藥等情況匯總分析如下。

2 結(jié) 果

2.1 病例報道時間及數(shù)量 報道的過敏反應(yīng)及過敏性休克病例數(shù)隨時間呈先增長后降低的趨勢。筆者認(rèn)為其與監(jiān)管政策有關(guān)。1999年，衛(wèi)生部發(fā)布《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法(試行)》，我國開始實施藥品不良反應(yīng)報告制度，ADR病例報道開始增加。1985-2000年，平均每5年出現(xiàn)3例，2001-2010年，平均每年出現(xiàn)1.5例。2004年國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于含麻醉藥品復(fù)方制劑管理的通知》，復(fù)方甘草片等被納入處方藥管理。同期，由于監(jiān)管部門宣教工作力度加大，患者合理用藥意識增強，藥品使用日漸規(guī)范，自2010年后，相關(guān)不良反應(yīng)報道數(shù)量開始下降。

2.2 患者年齡、性別及過敏情況 25例過敏病例中男12例，女13例，年齡最小1歲(女)、最大82歲(男)。其中，68%的過敏發(fā)應(yīng)病例在21～50歲區(qū)間。復(fù)方甘草片所致過敏性休克病例全部為女性，年齡30～40歲。見表1。

表1 25例過敏反應(yīng)及5例過敏性休克患者的性別、年齡分布 (例)

2.3 給藥劑量和給藥方式 復(fù)方甘草片推薦的成人劑量為每次2～3片，每天3次，連續(xù)用藥不超7 d。在10例復(fù)方甘草片所致過敏反應(yīng)患者中，日均、次均給藥量均未超出說明書規(guī)定。在15例復(fù)方甘草合劑/口服溶液導(dǎo)致的過敏反應(yīng)患者中，除2例外其余日均、次均給藥量均未超出說明書規(guī)定。

研究發(fā)現(xiàn)，吞服或含服給藥方式對復(fù)方甘草片的安全性無顯著影響[23]。本研究中，10例復(fù)方甘草片致過敏反應(yīng)病例中8例為吞服，2例為含服。提示在說明書規(guī)定劑量下，過敏反應(yīng)與給藥方式無關(guān)。

2.4 不良反應(yīng)癥狀出現(xiàn)時間 在10例復(fù)方甘草片所致過敏反應(yīng)中，70%的病例在1 h內(nèi)出現(xiàn)過敏癥狀。在15例復(fù)方甘草合劑/口服溶液致過敏病例報道中，53%的病例在連續(xù)給藥1 d以后開始出現(xiàn)過敏癥狀。

2.5 藥物過敏史 在復(fù)方甘草片致過敏病例中，4例有復(fù)方甘草片既往過敏史。在復(fù)方甘草合劑/口服溶液致過敏病例中，2例有酒精過敏史，1例有青霉素過敏史，1例其他有藥物過敏史。筆者認(rèn)為，在給藥前應(yīng)增加詢問患者既往過敏史。

2.7 過敏性休克累及系統(tǒng)—器官及臨床表現(xiàn) 過敏反應(yīng)及過敏性休克的臨床表現(xiàn)主要以循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞及神經(jīng)系統(tǒng)多見。見表2、3。

表2 20例過敏反應(yīng)累及系統(tǒng)器官及臨床表現(xiàn)

表3 5例過敏性休克反應(yīng)累及系統(tǒng)器官及臨床表現(xiàn)

3 討 論

3.1 復(fù)方甘草片/合劑/口服液處方分析 從文獻報道的信息看，臨床癥狀主要集中在皮膚與呼吸循環(huán)系統(tǒng)。經(jīng)查，甘草主要成分是甘草甜素，其水解產(chǎn)物甘草次酸結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)酮相似，具有去氧皮質(zhì)酮樣作用。長期大量使用甘草成分會影響水、電解質(zhì)代謝，促進水鈉潴留，排鉀增多，從而引起血鉀降低、血壓升高及水腫等癥狀，臨床表現(xiàn)為高血壓、低血鉀及代謝性堿中毒。阿片粉主要成分是嗎啡和磷酸可待因，除了發(fā)揮鎮(zhèn)痛止咳作用，同時具有欣快、中樞抑制、呼吸抑制、縮瞳及消化道痙攣等不良反應(yīng)，中毒表現(xiàn)為呼吸緩慢且不規(guī)則，口周發(fā)紺，瞳孔變小，神呆，對刺激反應(yīng)差。罕有嗎啡及磷酸可待因致過敏反應(yīng)的報道。八角茴香油常用于食品加工，未見過敏反應(yīng)文獻報道。樟腦通常作為外用制劑，且文獻報道樟腦及其制劑可能會導(dǎo)致明顯的過敏反應(yīng)。復(fù)方甘草片處方中樟腦的含量是復(fù)方甘草合劑的1.6倍，是復(fù)方甘草口服溶液的1.1倍。因此，筆者推測，樟腦成分可能是造成患者過敏反應(yīng)潛在的誘因。

3.2 對企業(yè)的建議 建議企業(yè)開展相關(guān)研究，排除現(xiàn)組分致敏風(fēng)險，提高制劑安全性。建議藥品說明書中增加已出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)信息描述及“對本品及所含成分過敏者禁用”。