蘇貞，李金水

由下丘腦—垂體—性腺軸功能過早啟動而引起的內(nèi)分泌疾病稱為性早熟，若男孩在9歲前、女孩在8歲前出現(xiàn)第二性征的發(fā)育現(xiàn)象則可判斷為性早熟，主要表現(xiàn)為青春期特征提前出現(xiàn)，同時還會提前停止發(fā)育，骨齡提前，骨骺提前閉合，從而影響了兒童的生長發(fā)育，成年后身材矮小，對其身心健康造成了嚴重影響[1]。臨床治療該疾病的關(guān)鍵點在于控制好患兒的第二性征發(fā)育速度，如使女患兒的月經(jīng)初潮年齡、體格、心理發(fā)育等與實際年齡的生長狀態(tài)相符。醋酸甲地孕酮片是臨床治療該疾病的常用藥物，進入人體后可對下丘腦—垂體—性腺軸功能進行調(diào)節(jié)，使其亢進程度、性征等均有所消退[2]。但是該藥物無法延緩骨骺生長，對骨骺過早融合的控制效果不佳。醋酸曲普瑞林也屬于促性腺激素釋放激素類藥物的一種，其對促性腺激素釋放激素和垂體釋放性激素均具有抑制作用，可以延緩或暫停性腺發(fā)育，達到治療目的[3]。本研究觀察注射用醋酸曲普瑞林治療兒童中樞性特發(fā)性性早熟對患兒激素水平與生長指標的影響及安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月-2020年6月于莆田市第一醫(yī)院接受治療的中樞性特發(fā)性性早熟女性患兒80例作為研究對象，均符合診斷標準，臨床資料完整。排除心、肝、腎等嚴重疾病患兒；侏儒癥患兒；對本研究相關(guān)藥物過敏患兒；甲狀腺功能發(fā)育不良、泌尿系統(tǒng)發(fā)育不良患兒；依從性差；由中樞器質(zhì)性疾病或腎上腺疾病所致的性早熟患兒。按入院編號單雙數(shù)分為觀察組和對照組，各40例。觀察組年齡6～10(8.54±0.77)歲；病程5～24(12.67±2.42)個月；患兒中出現(xiàn)月經(jīng)初潮有16例，腋毛生長有11例；Tanner分期：B2期11例，B3期21例，B4期8例。對照組年齡6～10(8.64±0.45)歲；病程5～23(12.54±2.34)個月；患兒中出現(xiàn)月經(jīng)初潮有17例，腋毛生長有10例；Tanner分期：B2期12例，B3期20例，B4期8例。2組患兒臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會核準，患兒家長知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 根據(jù)中華醫(yī)學會兒科學學會2015年修訂的《中樞性性早熟診斷與治療共識》[4]中關(guān)于中樞性特發(fā)性性早熟的標準進行診斷：(1)第二性征提前出現(xiàn)：女孩8歲前、男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育，以女孩出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)、男孩睪丸容積增大為首發(fā)表現(xiàn)；(2)線性生長加速：年生長速率高于正常兒童；(3)骨齡超前：骨齡超實際年齡≥1歲；(4)性腺增大：盆腔B型超聲顯示女孩子宮、卵巢容積增大，且卵巢內(nèi)可見多個直徑>4 mm的卵泡，男孩睪丸容積≥4 ml；(5)下丘腦—垂體—性腺軸功能啟動，血清促性腺激素及性激素達青春期水平。

1.3 治療方法 對照組予醋酸甲地孕酮片(上海信誼天平藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H31023077，規(guī)格：2 mg)每次3 mg餐后溫水送服，每天3次。觀察組予注射用醋酸曲普瑞林(Ipsen Pharma Biotech生產(chǎn)，注冊證號H20140298，規(guī)格：3.75 mg)每次3.75 mg肌內(nèi)注射，每4周注射1次；從第2個月起根據(jù)患兒的體質(zhì)量變化情況對藥物劑量調(diào)整，體質(zhì)量≥30 kg者3～3.75 mg，每4周注射1次。若患兒的骨齡指標為12～13歲，則預(yù)測其成年終身高與遺傳靶身高的接近情況，若發(fā)現(xiàn)患兒的身高增長速度減緩(連續(xù)3個月身高增長<1 cm)，則可減少藥物劑量或停藥。醋酸曲普瑞林注射液的使用劑量需根據(jù)患兒的生長速率、特征發(fā)育等進行調(diào)節(jié)，注意每次的最大劑量需控制在3.75 mg內(nèi)。2組均治療6個月。

在藥物治療的基礎(chǔ)上， 對2組患兒及其家屬開展必要的健康宣教，鼓勵患兒加強體育鍛煉，保證充足睡眠，調(diào)整和控制飲食，確保營養(yǎng)均衡。

1.4 觀察指標與方法 比較2組患兒治療前后性激素[雌二醇(E2)、黃體生成素(LH)、促卵泡生成素(FSH)]水平、生長指標(生長速率、骨齡指數(shù)、預(yù)測成年終身高)及不良反應(yīng)(頭暈、胃腸道反應(yīng))發(fā)生情況。

于治療前后行GnRH激發(fā)試驗，抽取患兒清晨空腹靜脈血2 ml，置于不含抗凝藥物的試管中，室溫下靜置20～30 min，待其自然凝集后離心10 min，分離血清后置于-20 ℃的環(huán)境中保存待檢，儀器采用西門子IMMU-LITE2000 化學發(fā)光免疫分析儀，以放射免疫法對檢測E2、LH、FSH水平。

取患兒腕骨正位拍攝X線片，評估其骨齡指數(shù)，骨齡指數(shù)=骨齡/實際年齡；6個月后復(fù)查骨齡，結(jié)合其身高增長上情況預(yù)測成年身高。

2 結(jié) 果

2.1 性激素水平比較 治療前，2組患兒E2、LH、FSH水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療6個月后，2組患兒E2、LH、FSH水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 2組患兒治療前后性激素水平比較

2.2 生長指標比較 治療前，2組患兒生長速率、骨齡指數(shù)、預(yù)測成年終身高比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療6個月后，2組患兒生長速率較治療前下降，預(yù)測成年終身高較治療前增加，且觀察組各項生長指標降低或增加幅度大于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組患兒治療前后生長指標比較

2.3 不良反應(yīng)比較 觀察組出現(xiàn)頭暈1例、輕微胃腸道反應(yīng)1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.00%；對照組出現(xiàn)頭暈2例、輕微胃腸道反應(yīng)3例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.50%。2組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.626，P=0.429)。

3 討 論

20世紀80年代起，促性腺激素釋放激素類藥物在治療性早熟中已獲得了廣泛應(yīng)用，經(jīng)多項臨床實踐證明，該類藥物對患兒的下丘腦—垂體—性腺軸活性可產(chǎn)生抑制作用，同時還可控制性激素的過度分泌，使患兒的骨齡進展有所減緩，最終達到改善患兒臨床癥狀的目的[5]。醋酸甲地孕酮片是以往治療性早熟的主要藥物，其為半合成孕激素衍生物，患兒對垂體促性腺激素的分泌產(chǎn)生抑制作用，從而阻滯卵巢的發(fā)育進程，減少雌激素分泌[6]。雖然該藥物可在一定程度上改善中樞性特發(fā)性性早熟患兒的臨床癥狀，但是長期服用該藥物會出現(xiàn)頭暈、惡心、倦怠等不良反應(yīng)，部分患兒還會對治療產(chǎn)生抗拒。此外，該藥物在防止骨骺過早融合、延緩骨骺生長方面無法發(fā)揮作用，長期用藥還會增加藥物的不良反應(yīng)，不利于患兒病情的改善。醋酸曲普瑞林是目前治療中樞性特發(fā)性性早熟患兒的最具代表性的促性腺激素釋放激素類藥物，其為人工合成藥，藥理作用與促性腺激素釋放激素相同，且該藥物對促性腺激素釋放激素受體的親和力較強。將該藥物通過肌肉注射方式給藥，首先會對垂體分泌促性腺激素產(chǎn)生刺激，進而對卵巢功能產(chǎn)生影響，致使垂體在長期刺激作用下進入不應(yīng)期，降低促性腺激素釋放，并使類固醇水平下降[7]。根據(jù)中樞性特發(fā)性性早熟患兒的病因分析發(fā)現(xiàn)，下丘腦提前分泌促性腺激素釋放激素是疾病發(fā)生的主要原因，而注射用醋酸曲普瑞林的藥物類型與之相似，通過基因工程改變合成了天然促性腺激素釋放激素激動劑的結(jié)構(gòu)、劑型，其生物利用度比天然促性腺激素釋放激素高，當外源性促性腺激素釋放激素類似物占據(jù)垂體位點后，垂體就無法對促性腺激素釋放激素起正常反應(yīng)，就會阻斷下丘腦—垂體—性腺軸，從而使卵巢的激素分泌減少，減緩患兒的青春期發(fā)育進程[8]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，2組E2、LH、FSH水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組；2組生長速率均較治療前下降，預(yù)測成年終身高較治療前增加，且觀察組各項生長指標降低或增加幅度大于對照組。提示醋酸曲普瑞林可有效降低中樞性特發(fā)性性早熟患兒的性激素水平，阻止患兒第二性征過早發(fā)育；并可彌補醋酸甲地孕酮片的不足，延緩骨骺生長，降低骨齡指數(shù)，使患兒回歸正常生長發(fā)育狀態(tài)，改善預(yù)期成年身高。這可能與生長素軸和性腺軸雙重調(diào)控達到動態(tài)平衡有關(guān)。同時，2組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，提示該藥物應(yīng)用不會增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生風險。但應(yīng)注意，受樣本量少、患兒年齡層較低致復(fù)診與隨訪缺失或不準確等因素影響，本研究仍有待開展大樣本量深入研究。

綜上所述，注射用醋酸曲普瑞林治療兒童中樞性特發(fā)性性早熟對患兒激素水平與生長指標具有積極影響，安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。