徐忠，黃憮，陳凱，曾義協(xié)

動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(PDA)是常見的新生兒先天性心臟病之一，其中又以早產(chǎn)兒為多見，早產(chǎn)兒胎齡越小，PDA的發(fā)生率越高。研究表明，極早早產(chǎn)兒(胎齡<28周)或者超低出生體質(zhì)量兒(體質(zhì)量<1 000 g)PDA發(fā)病率約為70%[1]。早產(chǎn)兒因PDA而出現(xiàn)左向右分流，易導(dǎo)致早產(chǎn)兒出現(xiàn)心衰和肺水腫，進(jìn)而導(dǎo)致有血流動(dòng)力學(xué)改變的PDA(hsPDA)，早產(chǎn)兒目前臨床上傳統(tǒng)的治療方法是口服吲哚美辛和布洛芬，但這2種藥物具有抑制環(huán)氧化酶-1的作用，可引起外周血管收縮，因此出現(xiàn)胃腸道、血液系統(tǒng)、腎臟的不良反應(yīng)。近年來，有關(guān)對乙酰氨基酚治療hsPDA早產(chǎn)兒的隨機(jī)對照試驗(yàn)及病例研究報(bào)道也逐漸增多。本研究觀察對乙酰氨基酚口服治療不同胎齡早產(chǎn)兒PDA的臨床效果及安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年7月-2020年7月福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院新生兒科收治的hsPDA予對乙酰氨基酚口服治療的72例患兒臨床資料。根據(jù)胎齡分為<28周組(極早早產(chǎn)兒)12例、28～33+6周組(早期早產(chǎn)兒)34例和34～36+6周組(晚期早產(chǎn)兒) 26例。3組患兒基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)核準(zhǔn)開展，患兒家長已知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 資料納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：患兒心臟彩色超聲明確有PDA，且符合以下任意一項(xiàng)條件：(1)動(dòng)脈導(dǎo)管直徑≥1.5 mm；(2)LA(左心房內(nèi)徑)/AO(主動(dòng)脈內(nèi)徑)>1.3；(3)舒張末期主動(dòng)脈返流或有PDA的臨床癥狀且合并心功能不全表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心臟畸形：如大型室間隔缺損、法洛四聯(lián)征等；(2)肝腎功能不全；(3)有出血傾向；(4)重癥感染；(5)消化道等其他畸形；(6)中途退出或脫離的病例。

1.3 方法 患兒均接受對乙酰氨基酚混懸滴劑(上海強(qiáng)生制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19990007，規(guī)格：15 ml∶1.5 g)治療，劑量15 mg/kg口服治療，每6小時(shí)1次，連續(xù)治療3 d。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 用藥結(jié)束后1～2 d復(fù)查心臟彩色超聲，比較3組患兒首次關(guān)閉率，治療前與治療后(治療結(jié)束后第4～7天)患兒相關(guān)指標(biāo)包括尿量、血清肌酐(SCr)、血小板(PLT)計(jì)數(shù)、凝血功能[活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)]，統(tǒng)計(jì)3組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.2 相關(guān)指標(biāo)比較 3組患兒組內(nèi)治療前后尿量、SCr、PLT計(jì)數(shù)、APTT、PT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患兒治療前后相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 不良反應(yīng)比較 <28周組出現(xiàn)少尿1例，28～33+6周組出現(xiàn)少尿1例、上消化道出血1例，34～36+6周組未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討 論

動(dòng)脈導(dǎo)管是連接于主動(dòng)脈弓降部和肺動(dòng)脈之間的一條正常通道，對于胎兒循環(huán)有著重要意義[2]。新生兒出生后隨著自主呼吸的建立，肺循環(huán)的阻力逐漸下降，血流由宮內(nèi)的右向左分流，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)殡p向分流，最后轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的左向右分流，健康足月兒多在生后24 h內(nèi)達(dá)到功能性關(guān)閉，后動(dòng)脈導(dǎo)管逐漸肌化形成動(dòng)脈韌帶，而早產(chǎn)兒由于動(dòng)脈導(dǎo)管平滑肌的發(fā)育不成熟、管壁薄，且早產(chǎn)兒對氧誘導(dǎo)動(dòng)脈導(dǎo)管收縮機(jī)制不成熟，導(dǎo)致動(dòng)脈導(dǎo)管腔不易關(guān)閉，故早產(chǎn)兒的PDA發(fā)病率高。Tashiro等[3]研究顯示，早產(chǎn)兒PDA與出生體質(zhì)量有著明顯的相關(guān)性，即早產(chǎn)兒出生體質(zhì)量越低，其PDA發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越大，手術(shù)結(jié)扎的幾率也越高。PDA是早產(chǎn)兒常見的問題，但并不是所有的PDA都會(huì)對早產(chǎn)兒造成有害的影響，大部分的PDA并未造成血流動(dòng)力學(xué)的改變，hsPDA才會(huì)造成病理生理變化。hsPDA可能引發(fā)的并發(fā)癥包括早產(chǎn)兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)、腦白質(zhì)軟化、顱內(nèi)出血、心肌供血不足、腎功能減低、支氣管肺發(fā)育不良等[4]。這些并發(fā)癥對新生兒的存活率及后遺癥發(fā)生率有著顯著影響，均會(huì)影響早產(chǎn)兒的最終結(jié)局[5]。因此，對hsPDA的治療有著重要意義，目前治療hsPDA方法主要有3種，即內(nèi)科保守治療、藥物治療和外科手術(shù)。

內(nèi)科保守治療是針對通過體格檢查及心臟彩色超聲評估預(yù)測發(fā)生hsPDA可能性小或自然閉合率較高的早產(chǎn)兒不予任何治療或者采取限液、利尿等措施等待其自然閉合，需要定期復(fù)查心臟彩色超聲，觀察動(dòng)脈導(dǎo)管是否閉合，如出現(xiàn)符合hsPDA的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)及時(shí)采取干預(yù)措施使其閉合。在Koch等[6]研究中，其對122例PDA患兒采取保守治療，發(fā)現(xiàn)有42例患兒(占34%)在生后2～8 d內(nèi)實(shí)現(xiàn)了自然閉合。保守治療可以降低部分不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但仍需密切監(jiān)測，否則可能會(huì)延誤早產(chǎn)兒PDA的治療時(shí)機(jī)，對早產(chǎn)兒造成更大的損害。外科手術(shù)結(jié)扎治療有著確切的療效，但目前多數(shù)醫(yī)院不具備開展床旁PDA結(jié)扎術(shù)的條件，并且手術(shù)治療有著如氣胸、乳糜胸、聲帶麻痹等并發(fā)癥。故通常在使用藥物治療2個(gè)療程失敗后，仍有持續(xù)PDA，伴有顯著左向右分流，并在呼吸支持依耐或者肺部情況惡化，以及存在藥物禁忌癥時(shí)，才建議手術(shù)治療。

藥物治療是目前臨床上PDA早期治療的主要方法[7]，主要應(yīng)用藥物有吲哚美辛(消炎痛)、布洛芬和對乙酰氨基酚，國內(nèi)目前無上述藥物的靜脈制劑，因此主要通過口服給藥。吲哚美辛和布洛芬為常見非甾體類抗炎藥物，臨床應(yīng)用廣泛，其具有抑制環(huán)氧化酶-1的作用，從而使前列腺素合成減少，達(dá)到抑制前列腺素的擴(kuò)血管作用而導(dǎo)致的PDA。吲哚美辛治療會(huì)引發(fā)各種不良反應(yīng)，包括少尿、SCr水平升高、消化道出血等[8]；布洛芬可能會(huì)增加腎功能衰竭和胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)，使用存在禁忌證，包括腎功能不全或存在高出血風(fēng)險(xiǎn)的患兒[9]。對乙酰氨基酚是非抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥物，主要抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)前列腺素合成，其關(guān)閉動(dòng)脈導(dǎo)管作用機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為對乙酰氨基酚主要通過抑制前列腺素E2的過氧化物酶從而抑制環(huán)氧化酶[10]。不同于吲哚美辛和布洛芬，對乙酰氨基酚不會(huì)引起環(huán)氧化酶1抑制劑所致的胃腸道、腎臟等不良反應(yīng)。因此也有研究認(rèn)為，對乙酰氨基酚適用于布洛芬效果不佳或者有禁忌證者[11]。筆者所在的醫(yī)院針對hsPDA的治療采用對乙酰氨基酚，研究發(fā)現(xiàn)，所有早產(chǎn)兒的hsPDA經(jīng)口服對乙酰氨基酚治療一療程后總的關(guān)閉率為65.3%，略低于趙婕等[12]研究中對乙酰氨基酚組和對照組總關(guān)閉率分別為66.7%(12例)和70.4%(38例)，分析其原因可能與本研究統(tǒng)計(jì)的是首劑關(guān)閉率有關(guān)。在各分組中，胎齡越小，hsPDA首劑閉合率越低，胎齡越大首劑閉合率越高，數(shù)據(jù)顯示<28周組hsPDA首劑閉合率僅58.3%，而在34～36+6周組首劑閉合率73.1%，說明首劑閉合率隨胎齡增加而增高，分析原因可能是胎齡越小的早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管的平滑肌發(fā)育越差，胎齡越大的早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管平滑肌發(fā)育較好，在對乙酰氨基酚抑制前列腺素及生后高氧的作用下，動(dòng)脈導(dǎo)管平滑肌收縮增強(qiáng)，使動(dòng)脈導(dǎo)管的閉合率明顯升高。本研究發(fā)現(xiàn)將不同胎齡組口服對乙酰氨基酚的治療前后尿量、SCr、PLT計(jì)數(shù)、凝血功能進(jìn)行比較，結(jié)果顯示用藥前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；統(tǒng)計(jì)所有早產(chǎn)兒應(yīng)用口服對乙酰氨基酚所出現(xiàn)的不良反應(yīng)，僅<28周組出現(xiàn)少尿1例，28～33+6周組出現(xiàn)少尿1例、消化道出血1例，說明對乙酰氨基酚治療hsPDA是安全的，較傳統(tǒng)治療藥物吲哚美辛和布洛芬的不良反應(yīng)少。應(yīng)注意的是，本研究尚存在一些局限性：首先，本研究為回顧性分析，因最終關(guān)閉率數(shù)據(jù)不完整，本研究觀察僅包含首次閉合率，最終關(guān)閉率數(shù)據(jù)仍有待開展進(jìn)一步研究分析；其次，本研究各組數(shù)據(jù)樣本量較少，對結(jié)果可能有一定的影響。

綜上所述，對乙酰氨基酚口服治療早產(chǎn)兒hsPDA是一種有效和安全的治療方案，在不同胎齡早產(chǎn)兒中，胎齡越大，首劑閉合率越高，在用藥前后尿量、SCr、PLT計(jì)數(shù)、凝血功能無明顯差異,且不良反應(yīng)少，值得臨床推廣應(yīng)用。