王智健

K-RAS野生型大腸癌是大腸癌中常見的一種，多數(shù)患者伴隨臟器轉(zhuǎn)移，肝臟是大腸癌血行轉(zhuǎn)移的主要器官之一，一旦發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，增加了患者死亡風(fēng)險[1]?；熓悄壳爸型砥诎┌Y的主要治療手段，通過全身化療抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)。但化療藥物刺激性較大，多對患者胃腸功能、神經(jīng)、血管等均造成一定程度的損傷，加重患者病情[2]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗可與表皮生長因子受體(EGFP)特異性結(jié)合，并阻滯其與其他配體結(jié)合，有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞縮小甚至凋亡，提高臨床效果[3]。本研究觀察西妥昔單抗聯(lián)合化療治療K-RAS野生型大腸癌合并肝轉(zhuǎn)移的臨床效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年12月-2020年11月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院收治的K-RAS野生型大腸癌患者95例，按照信封法隨機分為觀察組48例和對照組47例。觀察組男21例，女27例；年齡(56.12±3.25)歲。對照組男22例，女25例；年齡(55.64±3.31)歲。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會核準(zhǔn)開展，患者或家屬已知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均符合《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南(V2016)》[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，確診為K-RAS野生型大腸癌合并肝轉(zhuǎn)移；(2)對本研究相關(guān)藥物無用藥禁忌；(3)預(yù)計生存時間>6個月者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有其他惡性腫瘤者；(2)妊娠期或哺乳期女性；(3)合并有自身免疫性疾病或有傳染性疾病者。

1.3 方法 對照組予常規(guī)化療：患者入組第1天根據(jù)患者體表面積予注射用奧沙利鉑(南京制藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20000686，規(guī)格：50 mg)130 mg/m2混合5%葡萄糖溶液250～500 ml靜脈滴注，滴注時間應(yīng)>120 min，每3周給藥1次；卡培他濱片(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20073024，規(guī)格：0.5 g)1 250 mg/m2口服，每天2次，連續(xù)服用2周，間歇1周，以3周為1個療程，連續(xù)治療4個療程。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗注射液(Merck Healthcare KGaA生產(chǎn)，注冊證號S20171039，規(guī)格：100 mg/20 ml/瓶)治療，初始劑量400 mg/m2，滴注時間>120 min，其后每周1次，劑量調(diào)整至250 mg/m2，滴注時間>60 min，連續(xù)治療4個療程。

治療期間，密切關(guān)注患者病情變化，出現(xiàn)異常狀況須立即停藥并進行針對性處理。

1.4 觀察指標(biāo)與療效評定標(biāo)準(zhǔn) 比較2組近期療效[客觀緩解率(ORR)與疾病控制率(DCR)]、治療前后免疫指標(biāo)(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)及不良反應(yīng)(惡心嘔吐、皮疹、腹瀉、骨髓抑制等)發(fā)生情況。

療效評定參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1(Recist 1.1)[5]。完全緩解(CR)：可見的腫瘤病變完全消失，維持>4周； 部分緩解(PR)：腫瘤病灶的最大直徑及其最大垂直橫經(jīng)的乘積縮小≥50%，其他病灶無增大，無新病灶出現(xiàn)，維持>4周； 穩(wěn)定(SD)：腫瘤病灶的最大直徑及其最大垂直橫經(jīng)的乘積縮小<50%，或增大≤25%，無新病灶出現(xiàn)，維持>4周；進展(PD)：腫瘤病灶的最大直徑及其最大垂直橫經(jīng)的乘積增大>25% 或新病灶出現(xiàn)。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

免疫指標(biāo)采用免疫組織化學(xué)法檢測，試劑盒由上海澤葉生物科技有限公司提供。

2 結(jié) 果

表1 2組患者近期療效比較 [例(%)]

2.2 免疫指標(biāo)比較 治療前，2組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均較治療前升高，CD8+較治療前降低，且觀察組升高或降低幅度大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 2組患者治療前后免疫指標(biāo)比較

2.3 不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.33%，低于對照組的27.66%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.037，P=0.014)。見表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

研究顯示，臨床上逾50%的大腸癌患者會發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，但僅<20%的患者可通過手術(shù)切除，達到延長生存時間的目的，而當(dāng)K-RAS野生型大腸癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時，多已是晚期，不能直接進行手術(shù)切除，需采用化療或靶向治療控制病情，符合手術(shù)指征后方可進行手術(shù)切除[6-8]。由于癌癥患者原本免疫水平較弱，化療藥物的選擇性較差，在殺死惡性腫瘤的同時，會殺死大量正常細(xì)胞，加重破壞患者免疫系統(tǒng)，抑制骨髓造血干細(xì)胞，加速腫瘤細(xì)胞肝轉(zhuǎn)移，降低預(yù)后，甚至縮短患者生存時間[9-11]。臨床有學(xué)者提出，在化療時聯(lián)合西妥昔單抗可有效提高晚期癌癥患者轉(zhuǎn)化治療成功率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，進而提高臨床治療總有效率[12]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組ORR和DCR高于對照組，不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組。與俞悅等[13]研究結(jié)果一致。提示西妥昔單抗聯(lián)合化療可明顯提高K-RAS野生型大腸癌合并肝轉(zhuǎn)移患者的臨床效果，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。分析原因：奧沙利鉑可阻斷DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程，起到抑制腫瘤生長的作用，抗腫瘤活性及細(xì)胞毒性較強；臨床上，氟尿嘧啶是首選治療惡性腫瘤的藥物；卡培他濱是氟尿嘧啶的前體藥物，在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，具有良好的抗腫瘤作用。臨床資料顯示，奧沙利鉑、氟尿嘧啶加卡培他濱聯(lián)合作用于癌癥患者，相輔相成，增強了抑制腫瘤細(xì)胞增殖、分化的作用[14]。觀察組患者在采用化療的同時增加了西妥昔單抗治療，西妥昔單抗為嵌合型IgG1單克隆抗體，分子靶點為EGFR，藥物進入機體后可充分與EGFR結(jié)合，抑制受體功能，誘導(dǎo)其細(xì)胞內(nèi)化，進而凋亡。K-RAS是人體細(xì)胞受到刺激時的信號傳導(dǎo)蛋白，屬于癌變啟動因子之一，不僅可調(diào)控細(xì)胞生長的路徑，還參與癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過程，對腫瘤細(xì)胞的生長及擴張均有一定影響；EGFR是上皮生長因子細(xì)胞增殖及信號傳導(dǎo)的受體，同時作為腫瘤治療的主要靶點，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、血管形成、細(xì)胞轉(zhuǎn)移等，在K-RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，EGFR靶向藥物西妥昔單抗可有效阻止信號傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長、增殖、轉(zhuǎn)移，達到控制疾病惡化的效果[15]。因此對K-RAS野生型大腸癌合并肝轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合化療具有更好的效果。

本研究結(jié)果還顯示，2組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均較治療前升高，CD8+較治療前降低，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組。這是因為腫瘤內(nèi)的癌細(xì)胞產(chǎn)生抑制T細(xì)胞活性的外泌體，抑制T細(xì)胞的增殖，進而減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生，造成免疫功能異常，治療后2組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+指標(biāo)，均明顯改善，相較于對照組，觀察組改善更優(yōu)，分析原因：西妥昔單抗為嵌合型IgG1單克隆抗體，西妥昔單抗聯(lián)合化療可促進Ig因子產(chǎn)生及T淋巴細(xì)胞水平恢復(fù)，進而有效提高患者免疫功能。

綜上所述，西妥昔單抗聯(lián)合化療治療K-RAS野生型大腸癌合并肝轉(zhuǎn)移的臨床療效確切，可有效提高患者ORR和DCR，增強免疫功能，延長生存時間，且安全可靠。