范玉香

美羅培南屬碳青霉烯類抗生素，抗菌廣譜，作用強效，廣泛適用于治療多種感染性疾病，尤其是注射用美羅培南，在臨床治療重癥感染、多重感染方面發(fā)揮了重要作用[1]。美羅培南的藥效具有時間依賴性特點，基于PK-PD模型理論，縮短給藥間隔、增加給藥頻次或延長給藥時間可以更好地發(fā)揮其抗菌活性，提高療效[2]。但臨床研究關于注射用美羅培南延長或持續(xù)靜脈滴注(以下簡稱靜滴)治療感染性疾病的治愈率、安全性與耐藥等情況的報道結果存在差異。本研究收集相關對照試驗，系統(tǒng)評價和分析美羅培南延長或持續(xù)靜滴與常規(guī)靜滴治療感染性疾病的療效和安全性，旨在為臨床循證提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國知網、萬方、CBM等電子文獻數(shù)據(jù)庫，廣泛收集美羅培南延長靜滴或持續(xù)靜滴與常規(guī)靜滴治療感染性疾病的文獻。檢索時間：2018年1月-2020年4月；中文檢索詞：“感染”“美羅培南”“延長靜滴”“持續(xù)靜滴”；英文檢索詞：“Infection”“meropenem”“prolonged intravenous drip”“continuous intravenous drip”。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)研究類型為隨機對照試驗的文獻；(2)研究對象為嚴重感染性疾病的患者，診斷符合美國感染病學會相關標準[3]；(3)美羅培南靜滴或聯(lián)合其他藥物抗感染，試驗組美羅培南延長靜滴(單次給藥時間≥2 h)或持續(xù)靜滴(連續(xù)24 h靜脈泵入)，對照組美羅培南常規(guī)靜滴(單次給藥時間<2 h)，2組余治療措施一致；(4)以臨床有效率和不良反應率為主要結局指標。排除標準：(1)半隨機、非隨機或觀察性研究；(2)重復發(fā)表的文獻；(3)2組其他治療方法不一致，影響療效評估；(4)結局指標與研究無關或信息不足；(5)患者合并腫瘤病史、嚴重臟器功能障礙、研究用藥過敏或耐藥。

1.3 文獻篩選與質量評價 依據(jù)上述標準對文獻進行篩選，篩選工作由2名研究員獨立完成。先閱讀文獻題目與摘要進行初篩，再全文閱讀初篩通過的文獻進行復篩，選定可納入的文獻。提取文獻研究類型、病例基線特征、具體干預措施、效果評價指標等信息，分別以Cochrane偏倚風險評估工具和改良Jadad量表評價文獻偏倚風險及質量，研究排除C級(Jadad≤3分)質量文獻。匯總2名研究員的篩選結果，以一致結論為最終確定納入的文獻。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.2軟件，效應指標以加權均數(shù)差和比值比表示，異質性檢驗采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.1，P>0.05采用固定效應模式分析，P≤0.05采用隨機效應模式分析，效應比較采用Z檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1 文獻檢索與質量評價結果 初篩獲取文獻37篇，通過篩選剔除，最終納入文獻6篇，所納入文獻基本特征見表1，納入的文獻質量評價見表2。

表1 納入文獻基本特征

表2 納入文獻質量評價

2.2 臨床有效率Meta分析結果 6篇文獻報道了臨床療效，采用固定效應模式分析，美羅培南持續(xù)或延長靜滴治療感染性疾病的臨床有效率高于常規(guī)靜滴，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 美羅培南延長或持續(xù)靜滴與常規(guī)靜滴療效比較

2.3 細菌清除率Meta分析結果 3篇文獻報道了細菌清除率，采用固定效應模式分析，美羅培南延長或持續(xù)靜滴治療感染性疾病，細菌清除率高于常規(guī)靜滴，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 美羅培南延長或持續(xù)靜滴與常規(guī)靜滴細菌清除率比較

2.4 不良反應發(fā)生率Meta分析 4篇文獻報道了不良反應發(fā)生率，采用隨機效應模式分析，美羅培南延長或持續(xù)靜滴不良反應發(fā)生率與常規(guī)靜滴比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 美羅培南延長或持續(xù)靜滴與常規(guī)靜滴不良反應發(fā)生率比較

2.5 生存率Meta分析 4篇文獻報道了生存率，采用隨機效應模式分析，美羅培南延長或持續(xù)靜滴患者生存率與常規(guī)靜滴無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表6。

表6 美羅培南延長或持續(xù)靜滴與常規(guī)靜滴患者生存率比較

3 討 論

目前，抗菌藥物的臨床使用存在藥品用量大、不恰當用藥形式嚴峻、細菌耐藥性突出等問題，是造成感染性疾病患者住院時間延長、病死率增加的重要原因[9]。故在合理用藥的前提下探索新的給藥方案，保證治療安全的同時提高抗感染療效，具有現(xiàn)實意義。

美羅培南主要通過共價鍵與青霉素蛋白結合抑制細胞壁合成來發(fā)揮抗菌效果，是典型的時間依賴性抗菌藥物。通過縮短給藥間隔，延長給藥時間或持續(xù)給藥，可以增加患者體內美羅培南藥物濃度高于最小抑制濃度(MIC)的時間，從而有效延長藥品發(fā)揮抗菌活性的時間，進而提高臨床效果[10]。本研究納入6篇高質量文獻，對美羅培南延長或持續(xù)靜滴治療感染性疾病的療效進行調研，經Meta分析示，美羅培南延長或持續(xù)靜滴治療感染性疾病的臨床有效率、細菌清除率均高于常規(guī)靜滴，驗證了美羅培南時間依賴性抗菌藥物的藥理特點。有研究基于蒙特卡洛模型證實，美羅培南游離藥物濃度超過MIC的時間(fT>MIC)≥60%可實現(xiàn)最大殺菌效應，臨床可通過增加給藥頻次、延長輸注時間的方式來延長fT>MIC，以實現(xiàn)效果最大化。另外，根據(jù)《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》，適當延長碳青霉烯類抗生素滴注時間使T>MIC延長，可以提升敏感度下降菌株的治療效果。不良反應方面，Meta分析示延長或持續(xù)靜滴用藥與常規(guī)靜滴差異無統(tǒng)計學意義。有研究指出，增加單位時間內美羅培南的給藥濃度，會增加不良事件發(fā)生風險，適當延長給藥時間，則不會造成明顯的不良反應加重[11]。但其具體機制尚有待明確。

綜上所述，美羅培南延長或持續(xù)靜滴治療感染性疾病的臨床療效優(yōu)于常規(guī)靜滴，且不明顯增加不良反應，應用可行、安全。但本研究納入的樣本較少，可能存在檢驗效能不足等問題，尚有待擴大樣本量，開展更高質量的研究，以進一步驗證和充實研究結論。