黃春貞，王偉，王洲洪，黃少玲

新生兒尤其是早產(chǎn)兒早期往往對(duì)胃腸道營養(yǎng)不能耐受，胃腸內(nèi)營養(yǎng)時(shí)常受到限制，針對(duì)不能經(jīng)胃腸道喂養(yǎng)的危重新生兒與早產(chǎn)兒，胃腸外營養(yǎng)(PN)或部分胃腸道外營養(yǎng)可有效提供足夠的營養(yǎng)元素及熱量，從而確保患兒達(dá)到正常生長發(fā)育。但在進(jìn)行的胃腸外營養(yǎng)的過程中易發(fā)生多種并發(fā)癥，而腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥(PNAC)是最常見的并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致早產(chǎn)兒多臟器功能異常。長期接受PN的新生兒超過85%可出現(xiàn)PNAC[1]。

魚油脂肪乳又名ω-3魚油脂肪乳，其中ω-3多不飽和脂肪酸含量豐富，其主要成分為二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)。目前臨床上常用的含魚油脂肪乳劑主要有：Omegaven(ω-3魚油脂肪乳)、MSF脂肪乳和SMOFlipid脂肪乳。血清膽紅素水平，尤其是結(jié)合膽紅素水平是PNAC的主要結(jié)局指標(biāo)。在觀察性研究中，純魚油脂肪乳(Omegaven)降低并逆轉(zhuǎn)了嬰兒腸外營養(yǎng)相關(guān)肝病，并可降低病死率，三酰甘油(TG)、結(jié)合膽紅素和肝酶水平[2]。Tauber等[3]研究中，與大豆油脂肪乳相比，由大豆油、中鏈三酰甘油(MCT)、橄欖油和魚油組成的混合脂質(zhì)乳劑并未顯著降低極低出生體質(zhì)量兒PNAC的發(fā)生率，結(jié)果與前者并不一致。本文擬通過Meta分析回顧和整合探討含魚油脂肪乳劑對(duì)接受胃腸外營養(yǎng)的新生兒膽汁瘀積的影響，對(duì)預(yù)防PNAC及肝病有重要的臨床指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 資料來源 確定中、英文檢索詞“膽汁淤積、魚油脂肪乳劑、魚油脂肪乳、魚油、ω-3脂肪酸、低出生體質(zhì)量兒、新生兒、早產(chǎn)兒”“Cholestasi、fish oil-based lipid emulsion、oil lipid emulsions fish oil、Premature infants、 ω-3、 Low Birth Weight”，以邏輯運(yùn)算符(AND、OR、NOT)對(duì)檢索詞進(jìn)行合并，通過計(jì)算機(jī)檢索萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)，PubMed、Embase、Cochrane Library，收集從各數(shù)據(jù)庫創(chuàng)建時(shí)間至2021年3月公開發(fā)表的腸外魚油脂肪乳劑與PNAC的有關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型：隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)；回顧性(觀察性)研究；語種為中文或英文。

1.2.2 研究對(duì)象：早產(chǎn)兒(胎齡<37周)，需要接受PN。

1.2.3 干預(yù)措施：患兒出生后接受胃腸外營養(yǎng)治療，對(duì)照組使用ω-6脂肪酸乳劑(豆油)，研究組使用含ω-3脂肪酸乳劑(魚油)，2組使用時(shí)間均≥7 d。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為PNAC的發(fā)病率。次要結(jié)果指標(biāo)為腸外營養(yǎng)時(shí)間、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)峰值等指標(biāo)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)存在缺陷的研究；重要資料不完備的研究。

1.4 方法 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)PICOS模式制定檢索策略，采用Cochrone體系質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量。由2位研究者嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，使用Endnote X8(Mac版)軟件去重功能剔除重復(fù)文獻(xiàn)。通過閱讀題目和摘要對(duì)檢索到的全部文獻(xiàn)的進(jìn)行初篩。初剔標(biāo)準(zhǔn)包括文獻(xiàn)研究類型、研究對(duì)象臨床特點(diǎn)和干預(yù)措施三方面。對(duì)初剔后可能合格的文獻(xiàn)進(jìn)一步獲取全文；通過對(duì)文獻(xiàn)全文的仔細(xì)閱讀和評(píng)估，提取文獻(xiàn)中的相關(guān)信息，確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并決定該文獻(xiàn)是否納入。全文剔選標(biāo)準(zhǔn)包括:研究的設(shè)計(jì)類型、研究對(duì)象、干預(yù)措施和對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)。如2位研究者對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果存在分歧，則由第3名研究者評(píng)價(jià)最終決定[4-5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.4(Mac版)軟件對(duì)所提取數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示?；仡櫺詫?shí)驗(yàn)結(jié)果以比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示。異質(zhì)性采用I2進(jìn)行評(píng)價(jià)，I2≤50%時(shí)，認(rèn)為其異質(zhì)性可以接受，可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢文獻(xiàn)1 253篇，反復(fù)篩選后最終納入文獻(xiàn)20篇，其中隨機(jī)對(duì)照研究5篇，共計(jì)600例腸外營養(yǎng)早產(chǎn)兒；回顧性研究15篇，共計(jì)1 445例腸外營養(yǎng)早產(chǎn)兒。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究：共納入5項(xiàng)研究[3，6-9]，各研究間異質(zhì)性低(P=0.78，I2=0%)，干預(yù)組膽汁瘀積的的發(fā)病率較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.66，95%CI：0.46～0.95，Z=2.25，P<0.05)。見圖2。

圖2 含魚油脂肪乳預(yù)防早產(chǎn)兒PNAC隨機(jī)、雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)的Meta分析

2.2.2 觀察性研究：共納入15項(xiàng)研究[2，10-23]，各研究間異質(zhì)性較高(P=0.04，I2=43%)，故采用固定效應(yīng)模型。干預(yù)組膽汁瘀積的的發(fā)病率較對(duì)照組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.76，95%CI：0.63～0.93，Z=2.67，P<0.01)。見圖3。圖4為15項(xiàng)觀察性研究的漏斗圖，其圖型較為對(duì)稱，可認(rèn)為此研究偏倚較小。

圖3 含魚油脂肪乳預(yù)防早產(chǎn)兒PNAC觀察性實(shí)驗(yàn)的Meta分析

圖4 15項(xiàng)回顧性實(shí)驗(yàn)的漏斗圖

對(duì)早產(chǎn)兒次要結(jié)果的影響包括:腸外營養(yǎng)時(shí)間、ALT、AST、GGT、ALP、γ-GT峰值等指標(biāo)，因提供的具體相關(guān)數(shù)值的文獻(xiàn)過少，未能對(duì)其進(jìn)行Meta分析。

3 討 論

PN又稱靜脈營養(yǎng)，是指經(jīng)由胃腸外(靜脈)途徑輸入機(jī)體代謝所需要的營養(yǎng)素的營養(yǎng)支持方式，提供包括葡萄糖、氨基酸和脂肪、維生素、電解質(zhì)、微量元素等在內(nèi)營養(yǎng)要素。靜脈脂肪乳是靜脈營養(yǎng)液中重要的供能組分，是腸外營養(yǎng)時(shí)較理想的能量及必需脂肪酸來源，目前在標(biāo)準(zhǔn)腸外營養(yǎng)的配制中以長鏈脂肪乳(LCT)的應(yīng)用最為廣泛，其主要含有大豆油，以ω-6多不飽和脂肪酸為主要組成成分，可為患兒提供所需能量和必需脂肪酸，而ω-3脂肪酸含量卻很低。研究表明，由于多不飽和脂肪酸(PUFA)和亞油酸含量過高，大豆油脂肪乳可能會(huì)產(chǎn)生有害影響[24]；其中可能導(dǎo)致包括增加病死率、腸外營養(yǎng)相關(guān)肝病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、支氣管與肺的發(fā)育不良以及膿毒癥等，可對(duì)嬰兒產(chǎn)生有害影響。

近年來，含魚油脂肪乳劑在新生兒腸外營養(yǎng)中的應(yīng)用越來越廣泛，尤其是在伴有腸道衰竭及肝臟疾病的早產(chǎn)兒中[25]。大豆油中ω-6脂肪酸含量為51%，ω-3脂肪酸含量僅為7%，而魚油中ω-6脂肪酸含量為12%～17%，ω-3脂肪酸含量為100%。相對(duì)于豆油脂肪乳，魚油脂肪乳含有豐富的ω-3脂肪酸、EPA(二十二碳六烯酸)和DHA(二十二碳六烯酸)。ω-6脂肪酸主要由花生四烯酸(AA)組成，是幾種類花生酸的主要前體，包括前列腺素，血栓烷和白三烯，均有促炎傾向，可加重炎性反應(yīng)。其促炎特性也被認(rèn)為在PNAC中起著關(guān)鍵作用。

Rayyan等[26]通過對(duì)53例新生兒的研究結(jié)果表明，相對(duì)于ω-6脂肪酸，ω-3脂肪酸有利于減輕炎性反應(yīng)，減少對(duì)肝臟的損害，并具有降低血清膽紅素水平、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。另外，魚油減輕PNAC可能與其成分中的EPA可以加強(qiáng)對(duì)膽鹽輸出泵(Bsep)的誘導(dǎo)，利于膽汁排出有關(guān)。

本研究經(jīng)過嚴(yán)格的質(zhì)量控制，最終只納入5篇RCT研究。而對(duì)于能夠檢索到回顧性的觀察性研究，另外進(jìn)行Meta分析，以比較兩類研究結(jié)果的異同。本研究檢索到了數(shù)量有限的RCT研究，這些試驗(yàn)通過至少7 d胃腸外營養(yǎng)后血清結(jié)合膽紅素增高評(píng)估了靜脈脂肪乳劑對(duì)膽汗淤積的影響。大多數(shù)可獲得的RCT研究是在需要接受胃腸外營養(yǎng)的早產(chǎn)兒、低出生體質(zhì)量兒(包括超過958名嬰兒)中進(jìn)行的，試驗(yàn)組均使用含魚油脂肪乳喂養(yǎng)，其中Karagiozoglou-Lampoudi等[9]使用富含ω-3脂肪酸的中鏈脂肪乳劑，其他均使用SMOF脂肪乳。在5項(xiàng)RCT研究中，合并的RR值=0.66(95%CI：0.46～0.95)，其值<1說明試驗(yàn)組(含魚油脂肪乳)與對(duì)照組(大豆脂肪乳)相比可降低患兒PNAC的發(fā)病率甚至逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的PNAC。

相對(duì)于隨機(jī)對(duì)照研究，回顧性研究進(jìn)行及觀察性研究存在較多混雜因素，證據(jù)強(qiáng)度等級(jí)不如隨機(jī)對(duì)照研究，兩者不宜合并進(jìn)行Meta分析，故對(duì)其他15篇回顧性研究另外進(jìn)行分析。本研究顯示在15項(xiàng)回顧性研究中，合并的OR值=0.76(95%CI：0.63～0.93)，說明試驗(yàn)組(含魚油脂肪乳)與對(duì)照組(大豆脂肪乳)相比亦可降低患兒PNAC的發(fā)病率。分析結(jié)果與隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果相一致。

綜上所述，含魚油脂肪乳劑可有效預(yù)防早產(chǎn)兒腸外營養(yǎng)相關(guān)的膽汁淤積，本研究的結(jié)論對(duì)預(yù)防新生兒PNAC有重要的臨床指導(dǎo)意義，并有助于指導(dǎo)魚油脂肪乳劑在早產(chǎn)兒腸外營養(yǎng)相關(guān)性肝病中進(jìn)一步深入的研究。本研究也存在一些局限性，只通過對(duì)血清直接膽紅素指標(biāo)的測定來評(píng)價(jià)2種脂肪乳劑對(duì)PNAC的影響，這些可能會(huì)受到使用脂肪乳之外的因素的干擾，如營養(yǎng)充足性、生長發(fā)育、醫(yī)院感染等，這些可能的混雜因素都未被評(píng)估。另外，并未對(duì)血清中任何脂質(zhì)成分進(jìn)行測量，并未提供含魚油脂肪乳各成分?jǐn)z取的數(shù)據(jù)。再者，每一項(xiàng)研究對(duì)于診斷PNAC的標(biāo)準(zhǔn)并不完全一致，所用脂肪乳亦有所區(qū)別，這亦會(huì)對(duì)分析結(jié)果帶來一定的混雜因素。