何炳洪，馮煥村，楊茜

腫瘤在我國一直保持有較高的發(fā)生率，且結合近幾年的臨床接診情況可以發(fā)現，受到居民不健康生活方式及飲食習慣等多方面因素影響，臨床腫瘤發(fā)病率仍以較快的速度增長。多數腫瘤患者早期并未存在明顯不適感，易被患者所忽視，進而導致其錯過最佳治療時期。多數患者在確診時病癥已經較為嚴重。在進行手術治療的同時，多數患者均需要使用抗腫瘤藥物治療。結合臨床的實際運用情況發(fā)現，抗腫瘤藥物類型多樣化，包括細胞毒類藥物、分子靶向藥物、激素類藥物等，其效果以及影響各不相同，其中細胞毒類藥物將腫瘤細胞殺死的同時，也會傷害到分裂速度較快的正常細胞，如淋巴細胞、生殖細胞等，其不良反應較強[1]。而分子靶向藥物相比于其他藥物更具有選擇性，在臨床上備受關注。安羅替尼屬于一類新型的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，對多個靶點都具有強效抑制作用，可抑制腫瘤血管生成、生長，不良反應也較少，具有較高的安全性。

1 研究背景

早在1942年，國外學者就證明了化療在抑制腫瘤進展中的重要作用，但抗腫瘤藥物均具有較強的細胞毒性，容易引發(fā)多種不良反應，將其作為腫瘤治療藥物對患者的身體傷害較大，由此推進了抗腫瘤藥物的進一步研發(fā)。20世紀以來，多種抗腫瘤藥物，如吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼及阿西替尼等相繼問世。安洛替尼是2007年推出的一種抗腫瘤藥物，2011年獲得了臨床審批，2013年開展了Ⅰ期臨床試驗，2015年開始應用到臨床治療。安洛替尼屬于一種新型多靶點酪氨酸酶抑制劑，因此其能夠抑制腫瘤血管的生成，進而控制腫瘤進展。目前研究顯示，其在多種腫瘤疾病的治療中具有顯著的作用效果。2017年關于安羅替尼治療晚期NSCLC研究表明，其在晚期腫瘤的治療中也具有較為顯著的臨床療效及安全性。結合大量臨床實踐可以發(fā)現，與常規(guī)抗腫瘤性藥物相比，選擇安羅替尼進行治療，能夠有效保障在對腫瘤患者的治療效果，促使患者體內腫瘤細胞水平在較短時間內得到控制，保障抗腫瘤治療的綜合效果。此外，該藥的適用對象較廣，幾乎適用于所有腫瘤患者的治療過程中。同時，在用藥過程中存在有較高的安全性，通常不會導致患者出現腹瀉、頭暈等不良反應，可有效保障患者在抗腫瘤治療過程中的生活質量，保障對該部分患者的綜合治療效果。

2 安羅替尼的作用機制

2.1 對腫瘤生長的抑制作用 在人體當中，干細胞因子屬于一類比較重要的造血生長因子，對于骨髓抑制、干細胞移植后造血功能重建、基因治療等均具有較好的作用。其中干細胞因子的受體C-Kit就是受體酪氨酸激酶，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、遷移等過程，且起到重要作用，目前其屬于進行腫瘤分子靶向治療的主要靶標之一，針對其研究的抑制劑也可以作為抗腫瘤藥物。安羅替尼對于干細胞因子的受體C-Kit具有較好的抑制效果，通過抑制其受體通路，對腫瘤細胞的正常生長造成干擾，減少腫瘤細胞的數量，控制患者病情。劉佳勇等[2]研究可發(fā)現，與常規(guī)抗腫瘤藥物相比，安羅替尼在抗腫瘤治療的過程中，可在較短時間內針對患者體內腫瘤細胞數量進行控制，見效快，同時對于腫瘤細胞的生長抑制作用更為顯著。

2.2 對血管新生的抑制作用 血管新生和腫瘤生長具有密切聯系，腫瘤細胞生存的前提是毛細血管生長需要氧氣以及營養(yǎng)物質。且腫瘤細胞的繁殖速度較快，若患者體內的腫瘤細胞未及時得到抑制，在長時間的作用下，腫瘤細胞會迅速對臨近組織細胞造成影響，促使腫瘤體積變大，病變范圍擴大，對患者健康造成嚴重的影響。因此，在進行抗腫瘤治療的過程中，更需要合理選擇針對藥物對腫瘤細胞的生長、繁殖進行抑制。曾有研究表明，將腫瘤的血液供應切斷可以抑制腫瘤生長，對血管新生的靶點進行調控主要是需要血管內皮生長因子，其作用在于對血管新生、內皮細胞生長等進行促進，血管內皮生長因子就是其中受體。而成纖維細胞生長因子主要作用內皮細胞、平滑肌細胞、成纖維、細胞的生長、分化；血小板衍生生長因子主要是對細胞生長、存活、血管新生等具有促進作用。對血管新生進行抑制可以將以上物質受體作為靶點，這也是安羅替尼的作用機制，相比于阿西替尼、阿帕替尼等其作用的靶點更加全面。

3 安羅替尼在臨床治療中的應用現狀

3.1 非小細胞肺癌 肺癌包括非小細胞肺癌和小細胞肺癌，是我國最常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，針對該疾病進行治療的主要方法為化療或放療。隨著臨床對腫瘤發(fā)病機制及治療方法的深入研究，在研究當中已經逐漸關注分子靶向治療，例如表皮生長因子受體的酪氨酸激酶抑制劑等，在肺癌腫瘤患者的機體當中，血清內的血管內皮生長因子及堿性成纖維細胞生長因子都具有較高的濃度，明顯超過正常群體。而安羅替尼的靶點之一就是針對于血管內皮生長因子受體和堿性成纖維細胞生長因子，將其應用于治療當中，效果顯著。且該藥物已經在肺癌腫瘤患者中得到研究應用，患者的腫瘤細胞得到良好控制。對肺癌采取治療措施依據在于對酪氨酸激酶通路進行干擾或阻斷，對于腫瘤細胞的生長造成影響，安羅替尼通過形成針對血管的激酶，抑制酪氨酸激酶通路，達到治療效果。

3.2 軟組織肉瘤 軟組織肉瘤是一種結締組織惡性腫瘤，其來源于黏液、纖維、脂肪、間皮、血管、淋巴管等[3]；其中包含了在神經外的神經組織腫瘤，但不包括軟骨、淋巴造血組織等。對軟組織肉瘤進行治療主要如下：一線化療，選用的藥物為蒽環(huán)類和異環(huán)磷酰胺；二線化療藥物還需要進一步確定，較常見的是阿霉素聯合其他藥物使用，包括異環(huán)磷酰胺、多西他賽等。曾有研究將安羅替尼應用于軟組織肉瘤的治療中，其出現不良事件主要是在腫瘤Ⅰ期和Ⅱ期，出現高血壓、蛋白尿等情況，但是對于腺泡狀軟組織肉瘤，安羅替尼的疾病控制率達100%，說明在該方面的治療中具有較為理想的效果。

國外學者選擇166例軟組織肉瘤患者并給予其安羅替尼治療、369例軟組織肉瘤患者并給予其帕唑替尼治療、53例軟組織肉瘤患者并給予其舒尼替尼治療、145例軟組織肉瘤患者并給予索拉菲尼治療，治療期間均不使用安慰劑[4-5]。見表1。值得注意的是，作為一種抗腫瘤藥物，其具有一定的細胞毒性，在治療期間會出現多種不良反應，國外學者使用安羅替尼治療腺泡狀軟組織肉瘤患者，治療過程中患者出現的不良反應主要表現為三酰甘油升高、高血壓、蛋白尿及氣胸[6]。

表1 安羅替尼與其他靶向藥物治療軟組織肉瘤的藥效比較

3.3 甲狀腺癌 甲狀腺癌是一類來自于甲狀腺濾泡細胞和濾泡旁細胞的惡性腫瘤，在內分泌系統(tǒng)中常見。據統(tǒng)計，甲狀腺癌在每年腫瘤新發(fā)病例中占比達5%，病例類型主要包括乳頭狀甲狀腺癌、濾泡狀甲狀腺癌、未分化甲狀腺癌、髓樣甲狀腺癌，其中乳頭狀和濾泡狀甲狀腺癌納入分化型甲狀腺癌。目前正進行的甲狀腺癌臨床研究中涉及到安羅替尼藥物的有晚期甲狀腺髓樣癌進行安羅替尼膠囊治療、安羅替尼膠囊應用于碘治療抵抗局部晚期或轉移性分化型甲狀腺癌的治療研究。研究暫時取得初步的結果，該藥物在研究中取得一定效果，但尚未確定其作用機制[7-8]。

有研究選取部分髓樣甲狀腺癌患者作為研究對象，綜合分析其治療效果。研究總計選取58例患者，安羅替尼治療下mPFE為達到，平均PFS為12.8個月，ORR為48.28%，PFR24w為92.16%，安全性較高，不良反應主要表現為1、2級，出現3、4級不良反應的患者低于總選取患者的10%，通過查閱資料，記錄其他靶向藥物如卡博替尼、凡德替尼等治療髓樣甲狀腺癌的療效，與安羅替尼治療髓樣甲狀腺癌的療效進行對比[9-10]。見表2。

表2 安羅替尼與其他靶向藥物治療髓樣甲狀腺癌的藥效比較

3.4 腎癌 在腎癌當中，腎細胞癌屬于常見病理類型，主要來源于腎小管上皮細胞，屬于泌尿系。近些年針對腎細胞癌研制的分子靶向藥物對于病灶可以起到特異性作用，有利于降低藥物對于正常組織造成的損傷。因此研究高效低毒的藥物也已經成為抗癌藥物的特點。對于腎癌而言最常見的治療靶點就是細胞膜表面的酪氨酸酶受體以及其同源配體，同時還存在著潛在的治療靶點即細胞傳導通路中的靶分子，在治療中只是初見成效。有研究采用的是單臂、多中心的方法，對安羅替尼膠囊在腎癌靶向藥物治療中進行初步評價，其對于不耐受的晚期腎細胞癌患者具有一定的有效性和安全性，患者入組接受治療后發(fā)現該藥物效果優(yōu)于舒尼替尼、索拉菲尼藥物的治療效果，但是會存在一定的不良事件，主要為淋巴細胞減少、高血壓等。安羅替尼也用于一線治療，據研究表明其治療效果同二線一致且存在的不良事件差異不大[11]。

3.5 胃癌 胃癌在我國一直保持有較高的發(fā)生率，結合近幾年的臨床接診情況可以發(fā)現，在多方面因素的作用下，胃癌患者的臨床數量明顯增加，已經逐步成為威脅我國青年、中年群體健康的主要病癥類型。對于早期、中期胃癌患者選擇安羅替尼進行抗腫瘤治療同樣存在有較高的效果。在該藥物作用下，可迅速抑制患者胃部腫瘤細胞，阻斷其正常生長、繁殖，達到穩(wěn)定病情的效果。同時，在持續(xù)使用的過程中，更可以促使腫瘤細胞逐步滅活，達到殺滅腫瘤細胞的作用，促使患者在不接受手術治療的情況下進行恢復。此外，在用藥的過程中患者出現不良癥狀少，患者日常飲食等所受到的影響較小，能夠充分保障患者在治療過程中的生活質量，保障對胃癌患者的綜合治療效果，幫助患者恢復。

4 小 結

腫瘤疾病治療難度較大，尤其是該類疾病類型多樣化，可在機體任何部位發(fā)生，其由機體自身細胞引起，只能針對機體進行研究，且不同的患者所用藥物不同，進行分子靶向治療的靶點也不同，目前還未找到理想的治療方案。臨床對腫瘤患者的治療主要為放、化療，在前期可采取手術治療，但還存在復發(fā)的情況，具有較高的病死率[12-13]。安羅替尼屬于一種新型藥物，為酪氨酸激酶抑制劑，屬于國家自主知識產權藥物，對多類靶點具有高度選擇性的抑制作用，可以將靶點下游位置的信號傳導阻斷并發(fā)揮高效的抗腫瘤血管生成及腫瘤生長的作用，有利于改善腫瘤患者治療有效性及減少不良反應發(fā)生等情況。曾有報道對該藥物進行研究，其進行標準化療結果失敗，但在甲狀腺髓樣癌、軟組織肉癌等治療上卻取得良好效果，同時具有較高的安全性。臨床醫(yī)師表明，安羅替尼應用于三線以上患者的治療意義更大，三線以上的患者體能水平較低，進行多個療程的治療后其自身承受能力較差，患者在該階段需要具有高效性、不良反應不明顯的藥物進行治療，才能讓其生命在高生活質量狀態(tài)下延續(xù)[14-16]。同時，目前針對于安羅替尼進行研究也逐漸延伸到二線等治療，讓更多的患者受益。安羅替尼藥物研究方向之一也包括聯合治療方案，可以將該藥物聯合其他靶向藥物、化療、免疫藥物，從而提高多種藥物的治療效果，因此針對安羅替尼藥物開展研究具有重要意義[17]。

綜上所述，在對腫瘤患者進行整體治療時引入多靶點藥物可作為未來研究的重點，通過各個藥業(yè)、醫(yī)院、研究人員的共同推動，才能為腫瘤患者研究更好的治療方案。