鄭彥平

質(zhì)子泵抑制劑(以下簡(jiǎn)稱PPIs)是消化系統(tǒng)疾病常用藥物之一，其通過抑制胃壁細(xì)胞上的H+/K+-ATP酶，強(qiáng)而持久地抑制胃酸分泌，從而被廣泛用于治療胃食管反流病、消化性潰瘍、卓—艾綜合征等胃酸相關(guān)性疾病。自20世紀(jì)80年代我國(guó)開始應(yīng)用于臨床，因其作用肯定、抑酸作用強(qiáng)大、持久，臨床安全范圍大，不良反應(yīng)少，迅速在臨床得到推廣使用，并成為處方增長(zhǎng)最快的藥物之一。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究顯示，2004-2013年10年間，PPIs的處方量增長(zhǎng)10.4倍，PPIs的支出增長(zhǎng)10.1倍[1]。PPIs服用方便，且老年人群不需要調(diào)節(jié)劑量，也是老年人群常用藥物之一。但近些年，隨著其廣泛應(yīng)用，PPIs的潛在風(fēng)險(xiǎn)和不合理應(yīng)用問題也逐漸凸現(xiàn)。老年人群因其肝腎功能下降、多種疾病并存、合并用藥多等原因，更容易出現(xiàn)上述問題。本研究通過對(duì)醫(yī)院2019年門診處方中老年患者PPIs的應(yīng)用情況進(jìn)行分析，以期發(fā)現(xiàn)老年人群應(yīng)用PPIs時(shí)存在的問題，提高認(rèn)識(shí)，促進(jìn)規(guī)范、合理使用PPIs，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 利用醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)調(diào)取2019年1-12月煙臺(tái)業(yè)達(dá)醫(yī)院門診所有包含質(zhì)子泵抑制劑的處方，根據(jù)處方上患者年齡選取>65歲的患者作為研究對(duì)象，排除資料不完整患者，最終共調(diào)取處方數(shù)為1 886張。

1.2 方法 對(duì)處方中的診斷(適應(yīng)證)、就診科室、劑量、服藥方法(時(shí)間、次數(shù))、合并用藥、所用PPIs種類進(jìn)行分類匯總，分別從用藥適應(yīng)證、用法用量、合并用藥等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。藥物按照通用名歸類，不同廠家和規(guī)格、劑型，通用名相同的視為同一種藥物，不再單列分析。參照藥品說明書、《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》《中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南》《中國(guó)國(guó)家處方集》及《老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專家共識(shí)》等，對(duì)處方進(jìn)行合理性分析。

2 結(jié) 果

2.1 PPIs應(yīng)用種類分布 在老年患者中的PPIs應(yīng)用種類以雷貝拉唑最多，占比31.98%；而泮托拉唑?yàn)樽钌?，占?0.71%。詳見表1。

表1 PPIs在老年患者中的使用種類分布

2.2 PPIs應(yīng)用科室分布 PPIs應(yīng)用科室以消化內(nèi)科為主，占比65.53%；急診內(nèi)科以9.76%居第二位，其他如心血管內(nèi)科、普通外科、腫瘤外科等均有使用，但均未超過總例次的5%。見表2。

表2 PPIs應(yīng)用科室分布

2.3 PPIs使用合理性情況 總例次中不合理用藥占比25.98%，具體包括劑量或頻次不合理、合并用藥不合理、無指征或指征不明確、不合理等。其中以無指征或指征不明確、不合理情況占比最高，為20.15%。詳見表3。

表3 PPIs不合理應(yīng)用情況

3 討 論

長(zhǎng)期應(yīng)用PPIs(通常指6個(gè)月以上)，可能產(chǎn)生以下風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)：骨質(zhì)疏松與骨折風(fēng)險(xiǎn)、肺部感染和腸道感染、鐵和維生素B12吸收下降、低鎂血癥、胃底腺息肉等[1]。近年來，部分研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用PPIs還可能增加腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)[4]。對(duì)于肝硬化患者，PPIs還可能引發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎[5]。2012年2月8日，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)發(fā)布信息告知公眾，使用PPIs可能與艱難菌相關(guān)性腹瀉(CDAD)的風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)[6]。PPIs強(qiáng)大的抑酸作用還可緩解上消化道腫瘤的某些癥狀，因而可能造成掩蓋疾病、延誤診斷，應(yīng)用PPIs前應(yīng)注意與消化道腫瘤鑒別，必要時(shí)行胃鏡等檢查排除腫瘤。老年人群作為腫瘤高發(fā)人群，尤其要引起警惕[2]。

目前我國(guó)常用的PPIs有5種，其中奧美拉唑和蘭索拉唑、泮托拉唑可視為第1代PPIs，奧美拉唑作為全球最早上市的PPIs，在我國(guó)的應(yīng)用已有30多年的歷史，臨床醫(yī)師最為熟悉，因而使用最廣泛，處方量在同類藥物中常居于首位。雷貝拉唑和埃索美拉唑是新一代PPIs，前者主要是非酶代謝途徑，后者為奧美拉唑的S異構(gòu)體，通過CYP3A4和CYP2C19代謝，故而與第一代相比，其抑酸作用個(gè)體差異小、更穩(wěn)定。同時(shí)，新一代PPIs起效快、作用更強(qiáng)更持久。由表1中可見，醫(yī)院雷貝拉唑處方量最大，這與其上述特點(diǎn)與良好的療效有關(guān)。醫(yī)院埃索美拉唑品種為腸溶膠囊，每粒價(jià)格為9.28元，一定程度上限制了其應(yīng)用。而醫(yī)院奧美拉唑規(guī)格為每盒36片包裝的腸溶片，每片價(jià)格為1.36元，經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，其開具出的處方例次雖低于雷貝拉唑，但其藥品總消耗量實(shí)際居于第1位。蘭索拉唑和泮托拉唑藥效與奧美拉唑相似，而無后者的價(jià)格優(yōu)勢(shì)；藥效又低于雷貝拉唑和埃索美拉唑，故而處方量少。

表2可見，PPIs的應(yīng)用以消化內(nèi)科居首位，其處方數(shù)量占全院總處方數(shù)量的65.53%。其次是急診內(nèi)科，占9.76%。其他依次為心血管內(nèi)科、普外科、腫瘤內(nèi)科、血液風(fēng)濕科等。除心血管內(nèi)科外，其他各科室使用PPIs的種類無明顯傾向。心血管內(nèi)科開具的種類有明顯傾向性，均為泮托拉唑和雷貝拉唑，這和心血管內(nèi)科經(jīng)常使用氯吡格雷有關(guān)。氯吡格雷通過CYP2C19代謝，PPIs中的奧美拉唑和埃索美拉唑同樣需要通過CYP2C19代謝，后者可能造成氯吡格雷無效，而增加心血管事件。為此，美國(guó)FDA在2009年就發(fā)布過“黑框警告”，提示氯吡格雷和奧美拉唑、埃索美拉唑不要同時(shí)使用。我國(guó)發(fā)布的《質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防性應(yīng)用專家共識(shí)(2018)》也明確建議，應(yīng)用氯吡格雷抗血小板治療時(shí)，如必須使用PPIs，應(yīng)選用對(duì)氯吡格雷影響較小的泮托拉唑或雷貝拉唑[7]。

PPIs用于大部分酸相關(guān)疾病時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)用法是每日1次。晨起壁細(xì)胞上的質(zhì)子泵最多，進(jìn)餐可使其活化，故服用PPIs應(yīng)在餐前0.5～1 h，才能達(dá)到最好的抑酸作用。食物可使部分PPIs的作用受到影響，或達(dá)峰時(shí)間延遲，或生物利用度下降，其中埃索美拉唑生物利用度降低30%～50%[8]。用于根除幽門螺桿菌時(shí)和治療卓—艾綜合征時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)劑量加倍。本調(diào)查中，劑量、頻次不合理的處方占4.50%，主要表現(xiàn)為無指征超劑或者超頻次用藥。合并用藥方面，PPIs與其他藥物合并應(yīng)用，可能對(duì)其他藥物代謝產(chǎn)生影響。其作用機(jī)制主要是2個(gè)方面：(1)抑制胃酸而影響藥物吸收：如酮康唑、伊曲康唑的吸收減少，阿莫西林、克拉霉素、地高辛、阿侖膦酸鈉等吸收增加；(2)影響經(jīng)CYP450代謝的藥物，或使其作用增強(qiáng)，或使其作用減弱。前者常見的有阿司匹林、華法林、地西泮、西酞普蘭、氟西汀等，后者常見的有多潘立酮、鐵劑、鉍劑等[1，6]。其中地西泮、地高辛、氯吡格雷等均為老年人群常用藥物。故對(duì)老年人群開具處方時(shí)應(yīng)考慮到合并用藥，患者如有多病共存、多重用藥，必須使用PPIs時(shí)，應(yīng)選用與其他藥物不易發(fā)生相互作用、非酶代謝為主的PPIs，如雷貝拉唑、埃索美拉唑。

綜上所述，醫(yī)院門診老年患者PPIs的應(yīng)用，各種類處方分布總體均衡，但部分處方未考慮到老年人群的特點(diǎn)，不合理率較高。尤其是老年人群多重用藥時(shí)，應(yīng)有針對(duì)性選擇PPIs的種類，避免與其他藥物發(fā)生相互作用。

本研究局限性：(1)醫(yī)院HIS的診斷名稱，包含癥狀診斷，故而部分PPIs處方的診斷為腹痛、嘔吐、便血等；另外，跨科室就診者，診斷準(zhǔn)確性與處方可能不匹配。如患者因?yàn)樘悄虿【驮\，同時(shí)合并有慢性消化疾病，醫(yī)師只寫糖尿病診斷，這在HIS的信息提取中，則表現(xiàn)為適應(yīng)證與藥物不符合。(2)門診診療的特點(diǎn)之一，是時(shí)間的短暫性，醫(yī)師與患者之間的信息交換有限，無法形成準(zhǔn)確、詳細(xì)的判斷，大多情況只能針對(duì)患者癥狀治療，不能苛求每例都有規(guī)范的診斷。(3)PPIs短期、規(guī)范用藥基本是安全的。其潛在風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)大多是長(zhǎng)期用藥導(dǎo)致的，而門診HIS無法對(duì)患者是否長(zhǎng)期用藥做出準(zhǔn)確判斷。小部分患者有連續(xù)處方現(xiàn)象，可視為長(zhǎng)期用藥，或推測(cè)其用藥的持續(xù)時(shí)間。大部分患者的信息是斷續(xù)的，不排除有到其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診或到藥店自購(gòu)藥物現(xiàn)象。我國(guó)目前大部分地區(qū)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間信息不能互通、共享，無法實(shí)現(xiàn)對(duì)患者是否長(zhǎng)期用藥的監(jiān)測(cè)，從而有針對(duì)性地提出預(yù)警或指導(dǎo)。