(南京中醫(yī)藥大學無錫附屬醫(yī)院,無錫市中醫(yī)醫(yī)院,江蘇無錫 214000)
IgA腎?。↖gAN)作為全球范圍內最常見的原發(fā)性腎小球腎炎,是一組以IgA為主的免疫球蛋白沉積在腎小球系膜區(qū)及其毛細血管袢的臨床綜合征[1]。在我國,5~25年內IgA腎病患者約有15%~40%發(fā)展為終末期腎臟病,每10年又有約20%進展至終末期階段。本病病因、發(fā)病機制不確定,臨床和病理表現(xiàn)多樣以及預后差異大,因此目前缺乏療效確切的統(tǒng)一治療方案。西醫(yī)主要以血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、激素和(或)免疫抑制劑治療為主,但存在療效不確切及用藥后嚴重副作用等不可預估因素。IgAN可歸屬于中醫(yī)學“尿血”“水腫”“腰痛”等范疇。研究表明,中醫(yī)藥治療IgA腎病患者可降低尿蛋白水平,保護腎小管,改善腎臟的濃縮和稀釋功能[2]。馬濟佩教授為無錫市名老中醫(yī),從事腎病臨床治療30余年,馬教授基于“少陽主樞”的理論思想,認為IgA腎病病機關鍵是少陽樞機不利、氣火內郁、濕熱傷絡,治以和解少陽法,以《傷寒論》小柴胡湯化裁,名之少陽方。本研究我們觀察了在常規(guī)西藥厄貝沙坦治療的基礎上加用少陽方治療少陽證IgA腎病患者,并與單用厄貝沙坦比較,取得較好的臨床療效,現(xiàn)報道如下。
1.1 一般資料 選擇2018年3月至2020年2月無錫市中醫(yī)醫(yī)院腎內科確診為少陽證IgA腎病患者60例,按就診順序編號采用隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組,每組30例。治療組男15例,女15例;平均年齡(42.27±11.46)歲;平均病程(42.27±11.46)個月。對照組男14例,女16例;平均年齡(41.00±11.69)歲;平均病程(29.59±20.84)個月。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經無錫市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(批件號:YJS2019093005)。
1.2 診斷標準
1.2.1 西醫(yī)診斷標準 IgA腎病的診斷標準參照《內科學》[3]:免疫病理明確IgA或以IgA為主的免疫復合物在腎小球系膜區(qū)彌漫沉積的腎小球疾病。慢性腎臟病(CKD)定義及分期標準參照K/DOQI指南[4]:CKD1-3 期為腎小球濾過率(GFR)≥30 mL/(min·1.73 m2)。
1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中醫(yī)內科學》[5]及《傷寒論教學參考資料》[6]中“少陽證”辨證標準。主癥:口苦,咽干痛,目眩,胸脅苦滿,不欲飲食,心煩喜嘔,往來寒熱。次癥:浮腫,疲倦乏力,腰脊酸痛。舌脈:舌淡紅、苔薄,脈弦或細弦。辨證標準:口苦;胸脅苦滿兼有其他6大主癥2項;胸脅苦滿并可見少陽證舌脈;除口苦、胸脅苦滿外,至少具有剩余5項主癥中的任何2項,并體現(xiàn)少陽證病機。符合辨證標準中1條即可診斷。
1.3 納入標準 符合西醫(yī)IgA腎病CKD1-3期的診斷標準和“少陽證”中醫(yī)辨證標準;性別不限,年齡18~65歲;24 h尿蛋白定量0.5~3.0 g;高血壓、糖尿病患者,血壓血糖控制達標;有一定的理解力、語言表達能力和書寫能力;簽署知情同意書,自愿參加本研究。
1.4 排除標準 肝硬化、強直性脊柱炎、過敏性紫癜等引發(fā)的繼發(fā)性IgA腎病患者;合并心腦血管、消化等各系統(tǒng)嚴重原發(fā)病者;精神病患者;妊娠或哺乳期婦女;對所用藥物過敏者;急性腎功能衰竭和腎移植術后患者;3個月內參加過或正在參加其他藥物臨床試驗者,或3個月內使用糖皮質激素、其他免疫抑制劑或雷公藤制劑者。
2組均予常規(guī)基礎治療,如宣教、飲食控制及對癥治療。對癥治療包括:血壓血糖波動時控制血壓血糖、抗感染、糾正水電解質紊亂等。控制血壓選擇非ACEI/ARB類的降壓藥,如鈣拮抗劑、β或α1受體阻滯劑;對糖尿病患者予合理安全降糖,如使用胰島素、選用對腎功能影響小的口服降糖藥。
2.1 對照組 給予厄貝沙坦片(吉加,國藥準字H20000513,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產,0.15 g×7片/盒)0.15 g/d,于早晨空腹口服,連續(xù)服用3個月。
2.2 治療組 在對照組治療的基礎上加用少陽方湯劑口服。方藥組成:柴胡15 g,黃芩10 g,法半夏10 g,黨參15 g,連翹15 g,防風10 g,芡實30 g,鬼箭羽15 g,炙甘草5 g。臨證加減:氣虛者(見乏力神疲、氣短聲低),加黃芪10 g、太子參10 g;血虛者(面色少華、唇淡白),加當歸10 g、地黃10 g;陰虛者(見五心煩熱、口干咽燥),加旱蓮草10 g、山藥10 g;陽虛者(見畏寒肢冷、小便清長),加巴戟天10 g、淫羊藿10 g;血瘀者(見唇甲色暗、刺痛腫塊),加川芎10 g、參三七10 g;濕熱者(見身體困重、小便深黃),加石韋10 g、車前草10 g、薏苡根10 g;濁毒內蘊者(見惡心嘔吐、大便不通),加桃仁10 g、大黃3 g;水濕者(見痞悶納呆、痰多色白),加茯苓10 g、澤瀉10 g等。每日1劑,水煎200 mL,分早晚飯后溫服,連續(xù)服用3個月。
3.1 觀察指標
3.1.1 實驗室指標 治療前后檢測2組患者尿常規(guī)尿紅細胞計數(shù)(RBC)、24 h尿蛋白定量(24 h-UTP)及腎功能指標血清白蛋白(Alb)、血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、血尿酸(UA)水平。
3.1.2 中醫(yī)證候積分 參照《IgA腎病的診斷、辨證分型和療效評定(試行方案)》[7]制訂分級量表。主癥:口苦,咽干痛,目眩,胸脅苦滿,不欲飲食,心煩喜嘔,往來寒熱。次癥:浮腫,疲倦乏力,腰脊酸痛。主癥和次癥按無、輕、中、重分別記為0、2、4、6分和0、1、2、3分。
3.2 療效判定標準
3.2.1 中醫(yī)證候療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]制訂療效判定標準。臨床控制:臨床癥狀、體征消失或基本消失,證候積分減少≥95%。顯效:臨床癥狀、體征明顯改善,證候積分減少≥70%,<95%。有效:臨床癥狀、體征均有好轉,證候積分減少≥30%,<70%。無效:臨床癥狀、體征均無明顯改善,甚或加重,證候積分減少<30%。
3.2.2 總體療效判定標準 臨床控制:尿常規(guī)尿紅細胞計數(shù)在正常范圍,或尿沉渣中紅細胞計數(shù)在正常范圍;尿蛋白轉陰性,或24 h-UTP正常;腎功能正常。顯效:尿常規(guī)尿紅細胞計數(shù)減少≥40%;尿蛋白減少2個“+”,或24 h-UTP減少≥40%;腎功能正?;蚧菊?。有效:尿常規(guī)尿紅細胞計數(shù)減少<40%;尿蛋白減少1個“+”,或24 h-UTP減少<40%;腎功能正常或有改善。無效:臨床表現(xiàn)及以上實驗室指標均無改善或反而加重者。
3.3 安全性監(jiān)測 監(jiān)測2組治療前后生命體征、血常規(guī)、肝腎功能等;記錄不良事件的臨床表現(xiàn)和相關指標、處理措施及是否停藥等情況。
3.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計處理。計量資料采用()表示,組間比較采用 t 檢驗,組內比較采用配對 t 檢驗;計數(shù)資料采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
3.5 治療結果
3.5.1 2組患者治療前后尿紅細胞計數(shù)、24 h-UTP比較 見表1。
表1 治療組與對照組治療前后尿紅細胞計數(shù)、24 h-UTP比較()
表1 治療組與對照組治療前后尿紅細胞計數(shù)、24 h-UTP比較()
注:與本組治療前比較,*P<0.05;與對照組治療后比較,△P<0.05。
3.5.2 2組患者治療前后腎功能指標比較 見表2。
表2 治療組與對照組治療前后腎功能指標比較()
表2 治療組與對照組治療前后腎功能指標比較()
注:與本組治療前比較,*P<0.05;與對照組治療后比較,△P<0.05。
3.5.3 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表3
表3 治療組與對照組治療前后中醫(yī)證候積分比較() 單位:分
表3 治療組與對照組治療前后中醫(yī)證候積分比較() 單位:分
注:與本組治療前比較,*P<0.05;與對照組治療后比較,△P<0.05。
3.5.4 2組患者中醫(yī)證候療效比較 見表4。
表4 治療組與對照組中醫(yī)證候療效比較 單位:例
3.5.5 2組患者總體療效比較 見表5。
表5 治療組與對照組總體療效比較 單位:例
3.6 安全性監(jiān)測 在治療期間,2組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應。
IgA腎病發(fā)病常與環(huán)境、基因、免疫復合物沉積、呼吸道或胃腸道感染等有關,發(fā)病機制多認為是“多重打擊學說”[9],核心致病途徑包括抗原遞呈和表達、黏膜免疫和天然免疫以及補體系統(tǒng)。西醫(yī)治療包括ACEI、ARB、糖皮質激素和其他免疫抑制劑、抗凝和抗血小板聚集藥物、魚油、扁桃體摘除術。使用糖皮質激素或其他免疫抑制劑,以及口服魚油或扁桃體切除術等治療方法,在療效方面具有爭議性,且不良反應發(fā)生率較高,如抵抗力下降、消化道出血、骨質疏松、性腺抑制等。厄貝沙坦作為ARB類藥物,臨床常作為治療IgA腎病患者的基礎方案。
中醫(yī)學認為IgA腎病屬本虛標實、虛實夾雜[10],本虛主要是陰虛或氣陰兩虛,標實則以風邪、濕熱、瘀血等常見,常常治以滋陰補氣、祛風除濕、清利濕熱、活血祛瘀等。馬濟佩教授基于“少陽主樞”理論,結合長期治療腎病的實踐,根據《內經》中“少陽屬腎,腎上連肺,故將兩臟”,認為IgA腎病病機關鍵是少陽樞機不利、氣火內郁、濕熱傷絡,治以和解少陽法,以《傷寒論》小柴胡湯化裁,自擬少陽方,由柴胡、黃芩、法半夏、黨參、連翹、防風、芡實、鬼箭羽、炙甘草九味藥物組成。方中柴胡為君藥,疏散少陽半表半里之邪;黃芩為臣藥,降半表半里之火熱;半夏辛開苦降、降逆和中;黨參益氣扶正以祛邪;基于“風入于少陰而尿血”,加連翹、防風疏風解表;鬼箭羽活血通經,解毒消腫,在《河南中草藥手冊》中用其莖皮治療腎炎;芡實補腎攝精,健脾除濕,古方中亦用芡實粉治療濁??;炙甘草健脾和中、調和諸藥。全方攻補兼施,表里皆及,氣血水并顧,使少陽得利,郁熱得解,精微得固,三焦得通,氣血陰陽得和。臨證加減用藥中,氣虛者加用黃芪益氣固本,太子參補氣健脾;血虛者加用當歸補血活血,地黃益精補血;陰虛者加用旱蓮草、山藥滋補肝腎;陽虛者加用巴戟天、淫羊藿補腎助陽;血瘀者加用川芎活血行氣,三七活血化瘀;濕熱者加用石韋、薏苡根清利濕熱,車前草清熱利尿;濁毒內蘊者加用桃仁、大黃祛瘀解毒化濁;水濕者加用茯苓、澤瀉利水滲濕。
尿紅細胞計數(shù)和24 h-UTP可反映腎臟受損程度。血尿與蛋白尿均可加快疾病進展[11],蛋白尿亦可導致腎小球高灌注、高濾過、高囊內壓狀態(tài),進一步加速腎間質纖維化[12]。Alb水平可用來觀察患者體內蛋白分解代謝率及尿蛋白漏出情況[11]。BUN是人體蛋白質代謝的終末產物,最早用來評價腎臟濾過功能的物質之一,Scr是生物體肌肉組織中儲能物質肌酸代謝的終產物,兩者在臨床上常用于了解腎功能的情況[13]。UA是嘌呤代謝的最終產物,UA水平過高對腎臟和心血管系統(tǒng)有直接的損傷作用[12],腎功能下降和高尿酸血癥是影響IgA腎病預后的危險因素[14]。
本研究結果表明,在厄貝沙坦片治療的基礎上加用少陽方可明顯降低尿紅細胞計數(shù)、24 h-UTP、中醫(yī)證候積分,提高Alb水平,與單用厄貝沙坦比較臨床療效更優(yōu)。本研究中治療組治療后Scr、BUN、UA較治療前有下降趨勢,但無統(tǒng)計學差異,考慮與本研究樣本量較小、觀察時間尚短有關,下一步擬擴大樣本量并長期隨訪以觀察少陽方治療IgA腎病的遠期療效和具體作用機制。