李 玲，王小林，白文輝，周笑笑，吳 娟，劉 斌

（陜西國際商貿(mào)學(xué)院 醫(yī)藥學(xué)院，陜西 西安712046）

吡啶是一類重要的芳香含氮雜環(huán)化合物，廣泛的存在于各種天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中，例如植物來源的煙堿[1]、海洋來源天然產(chǎn)物Cortistatin A[2]及Manzamine A[3]、動植物來源的維生素B6 等[4]。吡啶衍生物被大量的應(yīng)用于材料化學(xué)[5]、配位化學(xué)[6]、不對稱催化等領(lǐng)域[7]。尤其是在藥物活性研究方面，吡啶衍生物表現(xiàn)出良好的抗菌、消炎、殺蟲等作用[8-10]。2-（苯乙炔基）煙堿醛是一種結(jié)構(gòu)特殊的吡啶衍生物，結(jié)構(gòu)上是煙堿醛的吡啶C2位置上的氫原子被苯乙炔基取代，該分子結(jié)構(gòu)中含有吡啶、醛基、炔基、苯環(huán)4 個活性片段，可以發(fā)生不同的化學(xué)反應(yīng)，從而可以用于構(gòu)建多種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的雜環(huán)化合物[11-13]。

為了研究2-（苯乙炔基）煙堿醛作為合成中間體在構(gòu)建新的雜環(huán)活性分子骨架方面的應(yīng)用，本研究以2-氯煙堿醛和苯乙炔為原料，通過一步Sonogashira 偶聯(lián)反應(yīng)，合成目標(biāo)化合物2-（苯乙炔基）煙堿醛，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過波譜方法表征，并研究確定該偶聯(lián)反應(yīng)的適宜條件，為2-（苯乙炔基）煙堿醛的合成提供可參考的工藝方法。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

2-氯煙堿醛、苯乙炔、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺（泰坦生物科技有限公司）；三苯基膦（PPh3）、CuI、雙三苯基膦二氯化鈀（Pd（PPh3）2Cl2）（阿拉丁試劑有限公司）；柱層析硅膠（300～400 目 青島海洋化工廠）；其它所有試劑均為市售分析純。

AV400 型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo)，德國Bruker 公司）；Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀（ESI 源，美國Waters 公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 2-(苯乙炔基)煙堿醛的合成路線

圖1 2-（苯乙炔基）煙堿醛的合成路線Fig.1 Synthetic route of 2-（phenylethynyl）nicotinaldehyde

1.2.2 2-（苯乙炔基）煙堿醛的合成 無水無氧并通入N2保護條件下，在50mL 的三口瓶中加入2-氯煙堿醛1.41g（10.0 mmol）、N,N-二甲基甲酰胺（10mL）、三乙胺（15mL）、苯乙炔1.84g（18.0mmol）、CuI 229mg（1.2mmol）、三苯基膦787mg（3.0mmol），攪拌均勻后再加入雙三苯基膦二氯化鈀421mg（0.6mmol），反應(yīng)體系回流條件下反應(yīng)10h，TLC 監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系降至室溫，加入飽和食鹽水30mL，再用乙酸乙酯（3×30mL）萃取，合并有機相后用無水Na2SO4干燥、減壓旋蒸，粗品經(jīng)硅膠柱層析分離純化（V石油醚∶V乙酸乙酯=15∶1），得到紅色固體1.42g，收率68.8%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ:10.68（s,1H）,8.89～8.78（m,1H）,8.23（d, J=7.9Hz, 1H）, 7.65（d, J=6.7Hz, 2H）,7.43（dd,J=9.5,5.0Hz,4H）。ESI-MS[M+1]+m/z 208.13。

2 結(jié)果與討論

2.1 物料比對產(chǎn)物收率的影響

2-氯煙堿醛與苯乙炔發(fā)生Sonogashira 偶聯(lián)反應(yīng)，在反應(yīng)過程中，需要注意除氧環(huán)境，防止三苯基膦氧化失活以及減少部分苯乙炔自身氧化偶聯(lián)副反應(yīng)的發(fā)生。由于反應(yīng)中苯乙炔之間不可避免的會發(fā)生部分偶聯(lián)副反應(yīng)，所以在投料時，使苯乙炔過量可以盡量使2-氯煙堿醛反應(yīng)完全。按照1.2.1 的反應(yīng)條件，考察反應(yīng)物料比即n(苯乙炔)∶n(2-氯煙堿醛)對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 物料比對產(chǎn)物收率的影響Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of product

由表1 可見，當(dāng)n(苯乙炔)∶n(2-氯煙堿醛)=1.8∶1 時，產(chǎn)物收率最高達到68.8%。所以選擇適宜的物料比n(苯乙炔)∶n(2-氯煙堿醛)=1.8∶1。

2.2 Pd（PPh3）2Cl2 用量對產(chǎn)物收率的影響

Sonogashira 偶聯(lián)反應(yīng)中，鈀催化劑用量對反應(yīng)影響較大。按照1.2.1 的反應(yīng)條件，考察Pd（PPh3）2Cl2的用量即n(Pd(PPh3)2Cl2)∶n(2-氯煙堿醛)對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 Pd（PPh3）2Cl2 用量對產(chǎn)物收率的影響Tab.2 Amount of Pd（PPh3）2Cl2 on the yield of product

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)n(Pd(PPh3)2Cl2)∶n(2-氯煙堿醛)=0.06∶1 時，產(chǎn)物收率最高為68.8%，增加催化劑用量，產(chǎn)物收率沒有明顯增加，而減少催化劑用量，收率明顯降低。所以確定鈀催化劑的適宜用量為n(Pd(PPh3)2Cl2)∶n(2-氯煙堿醛)=0.06∶1。

2.3 反應(yīng)溫度及時間對產(chǎn)物收率的影響

按照1.2.1 的反應(yīng)條件，考察反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)溫度和時間對產(chǎn)物收率的影響Tab.3 Effect of reaction temperature and times on the yield of product

通過考察3 個反應(yīng)溫度（50、75℃、回流溫度）發(fā)現(xiàn)，首先，設(shè)定反應(yīng)時間為12h，當(dāng)反應(yīng)溫度為50℃時，TLC 顯示產(chǎn)物微量（沒有純化計算收率），當(dāng)反應(yīng)溫度升高到體系回流時，收率達到68.1%。然后固定反應(yīng)溫度為回流溫度，考察反應(yīng)時間，發(fā)現(xiàn)適宜的反應(yīng)時間為10h，增加反應(yīng)時間收率沒有明顯變化，但是縮短反應(yīng)時間，產(chǎn)物收率明顯降低。所以確定適宜的反應(yīng)溫度為回流溫度，反應(yīng)時間為10h。

2.4 溶劑比例對產(chǎn)物收率的影響

在Sonogashira 偶聯(lián)反應(yīng)中，加入有機堿TEA 具有兩方面作用：（1）作為縛酸劑可以中和氯代反應(yīng)產(chǎn)生的HCl，提供堿性環(huán)境；（2）充當(dāng)溶劑。考察溶劑DMF 和TEA 的體積比即V(DMF)∶V(TEA)對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見表4。

表4 溶劑比例對產(chǎn)物收率的影響Tab.4 Effect of solvent volume ratio on the yield of product

考慮到DMF 沸點較高，所以選擇TEA 為主要反應(yīng)溶劑，考察發(fā)現(xiàn)，當(dāng)兩者體積比V(DMF)∶V(TEA)=1.0∶1.5 時產(chǎn)物收率最高，所以確定適宜的溶劑體積比為V(DMF)∶V(TEA)=1.0∶1.5。

2.5 目標(biāo)化合物的TLC 及1H NMR 結(jié)構(gòu)分析

該反應(yīng)過程通過TLC（薄層層析法）監(jiān)測，圖2是反應(yīng)結(jié)束后的TLC 圖，展開劑用石油醚/乙酸乙酯，體積比10∶1，左側(cè)的點為原料2-氯煙堿醛對照點，其Rf值約為0.4。右側(cè)為反應(yīng)體系展開情況，可以看出原料基本反應(yīng)完全，產(chǎn)物極性略大于原料2-氯煙堿醛，其Rf值約為0.36。反應(yīng)體系中極性最小的點Rf值約為0.7，推測是兩分子苯乙炔的偶聯(lián)產(chǎn)物。

圖2 TLC 監(jiān)測反應(yīng)圖Fig.2 TLC of reaction

目標(biāo)化合物的核磁共振氫譜（圖2）中，δ 10.68（s, 1H）為醛基氫，剩余的4 個化學(xué)位移所表示的氫δ 8.89～8.78（m, 1H）；δ 8.23（d, J=7.9Hz, 1H）；δ 7.65（d, J=6.7Hz, 2H）；δ 7.43（dd, J=9.5, 5.0Hz, 4H）均為芳香氫（吡啶環(huán)和苯環(huán)上的氫）。

圖3 2-（苯乙炔基）煙堿醛的核磁共振氫譜Fig.3 1H NMR of 2-（phenylethynyl）nicotinaldehyde

3 結(jié)論

本文報道2-（苯乙炔基）煙堿醛的合成、表征及工藝研究。以2-氯煙堿醛和苯乙炔為原料，在雙三苯基膦二氯化鈀催化作用下，發(fā)生Sonogashira 偶聯(lián)反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過1H NMR 和MS表征。并確定該偶聯(lián)反應(yīng)最佳條件為：物料比n(苯乙炔)∶n(2-氯煙堿醛)=1.8∶1；鈀催化劑用量為n(雙三苯基膦二氯化鈀)∶n(2-氯煙堿醛)=0.06∶1；反應(yīng)溶劑為DMF 和TEA 的混合液（V∶V=1∶1.5）；回流反應(yīng)10h，產(chǎn)物收率為68.8%。該工藝反應(yīng)時間短、收率高，為2-（苯乙炔基）煙堿醛及其衍生物的合成提供可行的工藝方法。