中國研究型醫(yī)院學會生物治療學專委會

主 編

韓為東 梁愛斌 錢文斌

副主編

劉 洋 李 萍 張亞晶 史鳳霞 梁 赟

專家編委會主要成員(按姓氏漢語拼音排序)

姓 名工作單位薄 劍解放軍總醫(yī)院血液科高素君吉林大學第一醫(yī)院血液科韓為東解放軍總醫(yī)院生物治療科胡永仙浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院骨髓移植中心胡 豫華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院黃 河浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院黃曉軍北京大學血液病研究所景紅梅北京大學第三醫(yī)院血液內(nèi)科克曉燕北京大學第三醫(yī)院血液內(nèi)科李建勇南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院血液科李 萍上海同濟大學附屬同濟醫(yī)院血液科李玉華南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院血液內(nèi)科梁愛斌上海同濟大學附屬同濟醫(yī)院梁 赟浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院血液科劉啟發(fā)南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院血液科劉 洋解放軍總醫(yī)院生物治療科陸佩華北京陸道培醫(yī)院 北京陸道培血液病研究所梅 恒華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院牛 挺四川大學華西醫(yī)院血液科錢文斌浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院血液內(nèi)科宋永平鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院宋玉琴北京大學腫瘤醫(yī)院蘇麗萍山西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院血液病診療中心史鳳霞解放軍總醫(yī)院生物治療科涂三芳南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院血液內(nèi)科王建祥中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院血液病醫(yī)院吳德沛蘇州大學附屬第一醫(yī)院血液科王 昭首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院血液科徐開林徐州醫(yī)科大學血液病研究所應志濤北京大學腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科楊清明解放軍總醫(yī)院生物治療科張 斌解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心全軍造血干細胞研究所張會來天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院淋巴瘤內(nèi)科張 曦陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院血液病醫(yī)學中心張亞晶解放軍總醫(yī)院生物治療科趙明峰天津市第一中心醫(yī)院血液科趙維蒞上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院血液內(nèi)科

嵌合抗原受體修飾T細胞(Chimeric Antigen Receptor T Cell,CAR T)已成為復發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin′s Lymphoma,NHL)的重要治療手段。以CD19為靶點的CAR T淋巴瘤治療在歐美獲批[1]，中國CAR T臨床試驗研究在數(shù)量上也與美國并行[2]，同時國內(nèi)新型CAR T細胞研發(fā)和應用技術(shù)創(chuàng)新(如雙靶點CAR T技術(shù)、多種CAR T序貫治療等)也在不斷刷新數(shù)據(jù)[3-11]，CAR T細胞的淋巴瘤治療進入常規(guī)治療范疇指日可待。

隨著研究的深入和臨床應用的增加，臨床醫(yī)生對CAR T細胞相關(guān)毒副作用及臨床的防控措施愈發(fā)重視。共識編寫參照和借鑒了現(xiàn)有的CAR T細胞毒性管理共識[12-17]，同時綜合國內(nèi)31家CAR T臨床研究機構(gòu)的個案報道和臨床處置經(jīng)驗。本共識細化了臨床處置流程，注重和強調(diào)特征性毒副作用的識別與防控措施，如細胞回輸后腫瘤受累部位出現(xiàn)的局灶性炎癥，即“局部細胞因子釋放綜合征”(Local Cytokine Release Syndrome，L-CRS)的識別與干預[18]。本共識旨在為臨床醫(yī)生判別與處理CAR T治療NHL相關(guān)毒副作用提供更為規(guī)范的處置原則和探索性處理建議。

本共識分6個部分：前2部分闡述CAR T細胞治療前評估和共識推薦證據(jù)級別的說明，后4個部分介紹CAR T相關(guān)毒副作用，包括細胞因子釋放綜合征、CAR T相關(guān)腦病綜合征、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥/巨噬細胞活化綜合征、其他不良事件(圖1)。本文重點對最為常見的細胞因子釋放綜合征(Cytokine Release Syndrome,CRS)臨床管控路徑進行了重點闡述。

圖1 CAR T細胞治療NHL毒副作用臨床管理路徑流程圖

1 基線檢查與風險評估

患者治療前基線的評估從病史、檢查兩方面進行，獲得初步數(shù)據(jù)后可以根據(jù)“高危因素”對患者進行風險評估。

1.1 病史采集 病史采集包括淋巴瘤病史和基礎(chǔ)疾病病史。淋巴瘤病史應涵蓋初診時淋巴瘤病理分型、分期，既往治療經(jīng)過等；目前病情，末次治療、病灶范圍、分布、受累器官等；近1個月內(nèi)病理活檢、免疫組化結(jié)果等；淋巴瘤相關(guān)的既往病史，包括感染性、傳染疾病(如肝炎、EBV病毒感染)；推薦ECOG評分系統(tǒng)[19]對患者一般狀態(tài)進行評估。推薦對淋巴瘤受累器官功能進行評估，根據(jù)癥狀、體征、實驗室、影像學內(nèi)窺鏡檢查結(jié)果，評估受累臟器功能(如壓迫、梗阻、潰瘍出血等)。

1.2 實驗室檢查、特殊檢查及其他有創(chuàng)檢查

1.2.1 實驗室檢查 實驗室檢查推薦：血常規(guī)、尿常規(guī)；糞便常規(guī)+潛血；血生化(肝腎功能、甘油三酯、乳酸脫氫酶、心肌酶及電解質(zhì))；凝血功能(APTT、PT、TT、Fg、FDP、D-D二聚體)；病毒檢測(推薦檢測)：乙肝6項、丙肝、梅毒、HIV；病毒檢測(可選擇檢測)：EBV、CMV、人類皰疹病毒；細胞因子檢測(基線)(推薦檢測)：C-反應蛋白(CRP)、IL-6；細胞因子檢測(基線)(可選擇檢測)：IL-1、IL-2、IL-15、血清腫瘤壞死因子TNF-α、血清干擾素IFN-γ、IFN-α；血氣分析(可選)。

1.2.2 特殊檢查 特殊檢查推薦項目：心電圖；超聲心動圖；全身淺表淋巴結(jié)超聲；胸部(增強)CT；腹部增強CT或增強核磁檢查；PET-CT；頭顱增強核磁檢查；肺功能檢查；其他視患者具體病情，需要完善的檢查(如腹腔積液應完善腹部超聲檢查等)。

1.2.3 其他有創(chuàng)檢查 病灶病理活檢及免疫組化檢測(推薦)；骨髓穿刺檢查：細胞形態(tài)學檢查(推薦)、骨髓細胞流式檢查(推薦)，骨髓病理學檢查(推薦)，骨髓染色體核型分析(可選)；腦脊液檢查：可疑中樞受累病例(推薦)，其他病例(可選)；胃腸鏡檢查：可疑消化道受累病例(推薦)，其他病例(可選)；其他：視患者具體病情，需要完善的檢查(如大量胸腔積液、腹腔積液應完善胸腔和腹腔穿刺引流，及胸腔和腹腔積液的常規(guī)、生化、細胞學等檢測)。

1.3 CAR T治療風險評估 根據(jù)病史、器官功能評估及檢查結(jié)果，對入組行CAR T治療的淋巴瘤患者進行風險評估，預判其可能發(fā)生嚴重毒副作用的可能性。如存在以下“高危因素”之一即可評價為“高危病例”。高危因素包括：①ECOG≥3；②年齡≥70歲③高腫瘤負荷：病灶(所有最大徑≥1.5 cm的可測量病灶)最大直徑之和[20](Sum of the Product of the Perpendicular Diameters for Multiple Lesions，SPD)≥100 cm；④巨塊型病灶：單個病灶直徑≥10 cm；⑤病灶位于咽部、氣管旁且存在壓迫癥狀；⑥病灶臨近胃腸、膽管等重要空腔臟器，如病灶增大可壓迫或侵犯周邊臟器并影響其功能；⑦漿膜腔受累或存在中、大量漿膜腔積液(如胸腔積液、腹腔積液)；⑧乙型肝炎病毒HBsAg(+)、HBV DNA拷貝數(shù)監(jiān)測高于正常值上限或?qū)？漆t(yī)生確診處于乙型肝炎病毒活動期，且未行抗病毒治療；⑨重要臟器淋巴瘤受累(如肺、胰腺、骨髓等)；⑩存在腫瘤相關(guān)性發(fā)熱。

2 共識推薦證據(jù)級別說明

本共識的臨床管理措施根據(jù)其證據(jù)級別分為“推薦應用”和“推薦嘗試應用”兩種推薦強度，分級說明如下，推薦應用：處置方案具備2期臨床研究的循證醫(yī)學證據(jù)；推薦嘗試應用：具備1期臨床研究的循證醫(yī)學證據(jù)，或基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)證實同時有個案報道證據(jù)，或單中心經(jīng)驗性數(shù)據(jù)支持，或?qū)＜彝扑]。

3 CRS

CRS是由免疫治療引起的內(nèi)源性或輸注的T細胞以及體內(nèi)其他免疫細胞激活所產(chǎn)生的一種超生理反應[16]。CAR T細胞治療相關(guān)CRS在淋巴瘤病例中發(fā)生率為30%～95%，嚴重CRS(≥G3)發(fā)生率為10%～30%[16,21-22]。

與急性淋巴細胞性白血病不同，淋巴瘤中CAR T細胞治療相關(guān)CRS在發(fā)生機制、臨床表現(xiàn)上具有特殊性，細化CRS分期、分型，有利于臨床醫(yī)生對這一不良事件進行更為有效的管控。

3.1 CRS分期與分型 按發(fā)生時間CRS可分為：①急性CRS(發(fā)生時間：CAR T細胞回輸后1～3周)；②遲發(fā)型急性CRS(發(fā)生時間：CAR T細胞回輸后3～6周)；③慢性CRS(發(fā)生時間：CAR T細胞回輸6周后)。根據(jù)發(fā)生部位和影響范圍CRS可分為：①局部CRS(Local-CRS)(免疫治療后病灶局部及周邊出現(xiàn)的炎癥反應，可表現(xiàn)為病灶增大，局部“紅腫熱痛”、病灶周圍可伴有滲出或積液，甚至出血、穿孔等)；②系統(tǒng)性CRS(Systematic-CRS)分期與分型。

3.2 CRS的分級標準 表1。

表1 淋巴瘤CAR T細胞治療相關(guān)CRS分級標準[10，16]

3.3 急性CRS CAR T細胞回輸后1～3周(急性CRS階段)是CRS以及嚴重CRS發(fā)生幾率最高的時間段，也是處置的關(guān)鍵時期。急性CRS階段根據(jù)臨床表現(xiàn)，CAR T細胞體內(nèi)增殖、分布的變化，可分為4個時期：CAR T細胞局部擴增期(CAR T細胞回輸后1～5 d)；CAR T細胞溢出期(CAR T細胞回輸后5～10 d)；CAR T細胞再分布期(CAR T細胞回輸后10～15 d)；恢復期(CAR T細胞回輸后15～21 d)。

3.3.1 急性CRS期間的查體與監(jiān)護 ①淋巴瘤病灶部位查體：病灶大小、質(zhì)地、局部溫度、壓痛；淋巴瘤累及重要臟器，應關(guān)注受累臟器體征變化，如肺部淋巴瘤受累應關(guān)注呼吸音、肺下界(胸腔積液體征)等；②全身查體：生命體征、皮膚黏膜、胸部、腹部、神經(jīng)系統(tǒng)等；③CAR T細胞回輸后，每天查體至少2次，直至CRS降至1級；④心電監(jiān)護推薦從CAR T細胞回輸開始；⑤心電監(jiān)護項目：心率、呼吸、血壓、血氧飽和度；⑥CRS降至1級時，可以考慮停止監(jiān)護儀監(jiān)護；⑦“高危病例”的心電監(jiān)護：推薦從細胞回輸開始，直至回輸后3周或高危因素解除；⑧3～4級CRS患者考慮轉(zhuǎn)入ICU監(jiān)護治療。

3.3.2 急性CRS期間的實驗室檢查和特殊檢查 實驗室檢查項目建議：血常規(guī)(推薦應用)；血生化(肝腎功能、甘油三酯、乳酸脫氫酶、心肌酶及電解質(zhì)等)(推薦應用)；凝血功能檢測(推薦應用)；動脈血氣分析(推薦應用)；感染相關(guān)檢測：降鈣素原(推薦應用)；血清內(nèi)毒素(推薦嘗試應用)；G/GM-試驗(推薦嘗試應用)；細胞因子監(jiān)測項目：CRP(推薦應用)；IL-6(推薦應用)；IL-1(推薦嘗試應用)；IL-2(推薦嘗試應用)；IL-15(推薦嘗試應用)；TNF-α(推薦嘗試應用)；IFN-α(推薦嘗試應用)；IFN-γ(推薦嘗試應用)；CAR T細胞檢測：CAR基因定量PCR檢測(推薦應用)；外周血CAR T細胞流式檢測(推薦嘗試應用)。實驗室項目檢測頻次：(推薦嘗試應用)①CAR T細胞回輸前檢查項目(1 “基線檢查與風險評估”)，回輸后第3天(d3)，d7，d10，d14，d21，d28，回輸后3個月，6個月，9個月，12個月；②高危病例細胞回輸后應每2～3 d檢測；③病情變化時，檢測項目及頻次參考由臨床醫(yī)生決定。特殊檢查要點：(推薦嘗試應用)①特殊檢查項目選擇原則：評價淋巴瘤病灶及受累臟器變化(L-CRS)，以及S-CRS累及臟器的功能評價；②檢測項目及頻次參考由臨床醫(yī)生決定。

3.3.3 急性CRS的臨床分級處置策略 CRS的臨床處置包括監(jiān)護和治療兩方面，根據(jù)CRS的嚴重程度(分級)采取不同強度的監(jiān)護模式和治療策略(表2),托珠單抗單次治療最大劑量為800 mg(推薦應用)；如果需要，托珠單抗可6 h后重復治療[13]。治療措施實施后觀察24 h CRS癥狀無改善或加重，應升級至下一級處置(推薦嘗試應用)；高危病例治療后觀察12 h CRS癥狀無改善或加重，應升級至下一級處置(推薦嘗試應用)；高危病例如無β受體阻滯劑治療禁忌，推薦CAR T細胞回輸后即給予β受體阻滯劑(酒石酸美托洛爾片12.5～25 mg口服每12 h 1次)(推薦嘗試應用)。

表2 淋巴瘤CAR T細胞治療相關(guān)CRS的常規(guī)分級處置策略[13,16,23]

3.3.4 急性CRS的對癥支持治療 對癥支持治療，貫穿于各個級別CRS的處置。這里主要介紹針對發(fā)熱、低血壓、低氧血癥、電解質(zhì)紊亂的推薦處置。發(fā)熱：主要推薦物理降溫配合非甾體藥物退熱治療。低血壓(收縮壓<90 mmHg)：快速補充500～1 000 mL的0.9%生理鹽水；若血壓不恢復，給予膠體補液，如羥乙基淀粉注射液500 mL靜滴，或白蛋白注射液(0.25～0.4 g/kg)靜滴；若血壓仍不恢復，給予1種血管活性藥物；無改善則多種血管活性藥物聯(lián)合治療，血管活性藥物如多巴胺劑量范圍2～20 μg(min·kg)，逐漸加量；去甲腎上腺素起始劑量2 μg/min，逐漸加量；腎上腺素起始劑量2 μg/min，逐漸加量。低氧血癥：低流量鼻導管吸氧，氧流量≤6 L/min；低氧血癥未糾正，高氧流量(氧流量>6 L/min)鼻導管，或面罩，或文丘里面罩吸氧，低氧血癥仍未糾正，呼吸科會診后給予正壓通氣輔助呼吸(無創(chuàng)機械通氣，或氣管插管機械通氣)。

3.3.5 急性CRS期間，不同器官淋巴瘤受累涉及L-CRS的處置建議 淋巴瘤可以累及全身各器官，因此不同部位L-CRS的處理存在其特殊性。本共識匯總已有文獻及多中心臨床研究經(jīng)驗，對不同部位L-CRS的處置推薦如下：肺實質(zhì)受累：2～3級L-CRS優(yōu)先選擇IL-6受體拮抗劑(如托珠單抗4～8 mg/kg靜滴)(推薦應用)；4級L-CRS的處理，表4。腹腔內(nèi)巨塊型(最大徑≥10 cm)病灶：預處理即開始按照移植模式感控管理(保護性隔離、食物消毒)(推薦嘗試應用)；調(diào)節(jié)腸道菌群治療(預處理開始口服腸道益生菌，如酪酸梭菌三聯(lián)活菌片口服)(推薦嘗試應用)；細胞回輸d3、d5給予預防性TNF-α抗體治療(推薦嘗試應用)；2～3級L-CRS時，優(yōu)先選擇以阻斷TNF-α通路抗體組合治療為主(推薦嘗試應用)。漿膜腔淋巴瘤受累致中、大量漿膜腔積液：CAR T細胞回輸前穿刺引流漿膜腔積液(推薦嘗試應用)；留置漿膜腔引流管直至CRS糾正(推薦嘗試應用)；CAR T細胞回輸前3～5 d，漿膜腔局部注射托珠單抗80 mg(推薦嘗試應用)。心臟受累：心內(nèi)科?？圃u估可能的不良事件(心律失常、心力衰竭、心肌損傷等)(推薦嘗試應用)；推薦給予非CAR T治療清除心臟病灶后，再考慮CAR T細胞治療(推薦嘗試應用)。皮膚、肌肉、結(jié)締組織受累：CAR T細胞治療前，減少或清除皮膚、軟組織病灶(推薦嘗試應用)；加強皮膚局部感染預防(局部用藥、清創(chuàng)等)(推薦嘗試應用)；CAR T細胞回輸后早期進行經(jīng)驗性抗感染治療(推薦嘗試應用)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累：神經(jīng)內(nèi)科專科評估(推薦嘗試應用)；療效尚不明確，高風險，慎重選擇CAR T細胞治療(推薦嘗試應用)。頸部病灶壓迫致吞咽障礙：禁食、留置胃管鼻飼，避免誤吸(推薦應用)；橋接治療或強化預處理，盡可能于回輸前解除壓迫癥狀(推薦嘗試應用)。頸部病灶壓迫致呼吸困難：禁食、留置胃管鼻飼，避免誤吸(推薦應用)；橋接治療或強化預處理，盡可能回輸前解除壓迫癥狀(推薦嘗試應用)；制定急診氣管插管預案、常規(guī)床旁配備氣管切開包(推薦嘗試應用)。

3.4 遲發(fā)型急性CRS

3.4.1 遲發(fā)型急性CRS的定義、臨床表現(xiàn)及鑒別診斷 遲發(fā)型急性CRS，臨床表現(xiàn)以系統(tǒng)性CRS為主，是急性CRS的延遲和滯后，發(fā)生在CAR T細胞回輸后的3～6周。遲發(fā)型急性CRS的臨床表現(xiàn)：發(fā)熱；外周血三系下降，多以血小板降低為主；部分患者伴有轉(zhuǎn)氨酶異常升高；出凝血指標異常；外周血檢測CAR拷貝數(shù)升高；患者未達完全緩解，仍有腫瘤殘留。遲發(fā)型急性CRS應該與預處理(化療藥物)所致的血液學毒性、消化系統(tǒng)不良事件以及感染相鑒別。

3.4.2 遲發(fā)型急性CRS的處置 查體、實驗室檢查及特殊檢查：建議參照急性CRS。處理意見：參照急性CRS處置。

3.5 慢性CRS

3.5.1 慢性CRS的定義、臨床表現(xiàn)及鑒別診斷 慢性CRS是指回輸CAR T細胞后≥6周后出現(xiàn)的炎性相關(guān)或CAR T細胞回輸相關(guān)的不良事件[24]。慢性CRS臨床表現(xiàn)：多表現(xiàn)為緩慢起病或持續(xù)性存在；間斷低熱(38 ℃以下)；乏力，納差；外周血三系下降，多以血小板降低為主；外周血中明確存在CAR拷貝數(shù)增加或CAR T細胞流式計數(shù)比例再次升高；腫瘤殘留，少數(shù)患者胸部CT顯示肺部間質(zhì)性炎癥樣特征，或者支氣管擴張樣特征。慢性CRS應該與CAR T細胞治療后感染以及血液學毒性相鑒別[24-27]。

3.5.2 慢性CRS的處置 對癥支持治療，TNF-α/TNF-αR抑制劑，如依納西普(25～50 mg)，或注射用英夫利西單抗3～5 mg/kg，利于改善肺部癥狀；監(jiān)測血常規(guī)，必要時給予成分血輸注支持治療[24，26-28]。

4 CAR T細胞相關(guān)性腦病綜合征

CAR T細胞相關(guān)性腦病綜合征(CAR T Cell-related Encephalopathy Syndrome，CRES)是指CAR T細胞治療后出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)及相關(guān)病理性變化[16,29]。免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(Immune Effector Cell-associated Neurotoxicity Syndrome，ICANS)是指免疫治療后或繼發(fā)于輸注T細胞或內(nèi)源性免疫效應細胞激活或應答所導致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理過程和功能失調(diào)。相對于CRES，ICANS的定義更為廣泛，還包括其他免疫治療(比如特異性CD3-CD19雙抗體、PD-1抗體等)繼發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)異常[13，16]。CRES的發(fā)病機制尚不明確，高細胞因子水平、高腫瘤負荷、血腦屏障功能異常、CAR T的結(jié)構(gòu)以及顱內(nèi)血管組織表達CD19等因素可能與CRES發(fā)生有關(guān)[29]。淋巴瘤患者中CRES發(fā)生率為20%～60%，主要發(fā)生于CAR T細胞回輸后的8周內(nèi)，中位持續(xù)時間為4～6 d。主要臨床表現(xiàn)包括頭痛、譫妄、認知障礙、肌震顫、共濟失調(diào)、語言障礙、神經(jīng)麻痹、感覺障礙、嗜睡、癲癇發(fā)作等。繼發(fā)腦水腫是神經(jīng)毒性致死的重要原因[13,30-31]。

4.1 CRES的鑒別診斷 CRES發(fā)生于回輸CAR T細胞后，多數(shù)患者同時存在血小板減少，須與腦出血相鑒別。CAR T細胞回輸后凝血功能異常，同樣存在血栓風險，也應與腦梗死鑒別。通過既往病史，及頭顱核磁共振檢查可排除及鑒別。

癲癇發(fā)作與CRES臨床表現(xiàn)易混淆。癲癇患者多有腦血管意外病史及癲癇發(fā)作史，同時應警惕CRES合并癲癇的情況。治療應以CRES治療為主，可兼顧癲癇的處理。按照推薦意見，控制癲癇大發(fā)作，同時可給予激素治療。

4.2 CRES的分級與臨床處置 CRSES的處置流程包括基于CARTOX-10神經(jīng)系統(tǒng)評分體系(表3)和臨床表現(xiàn)對于CRES的診斷和嚴重程度進行分級(表4)；然后根據(jù)CRES分級進行相應的臨床處置(表5)。

4.3.1 CARTOX-10神經(jīng)系統(tǒng)評分體系與CRES分級 根據(jù)CARTOX-10神經(jīng)系統(tǒng)評分體系[13](表3)評估患者，結(jié)合腦脊液壓力，腦電圖，體征及影像學檢查結(jié)果對CRES進行分級[13](表4)。

表3 CARTOX-10神經(jīng)系統(tǒng)評分體系[13]

表4 CRES的分級標準[13]

4.3.2 CRES的分級臨床處置 表5。

表5 CRES的分級臨床處置[13]

5 噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥/巨噬細胞活化綜合征

5.1 HLH/MAS概述 噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥/巨噬細胞活化綜合征(Hemophagocytic Lymphohistiocytosis/Macrophage Activation Syndrome，HLH/MAS)是一種涵蓋了多種嚴重免疫功能異常的癥候群，特征性表現(xiàn)為巨噬細胞和淋巴細胞的活化，炎性細胞因子升高，淋巴細胞的組織浸潤以及免疫介導的多器官功能衰竭。多見于CRS恢復期或伴發(fā)CRS過程中[13]。

5.2 HLH/MAS的臨床表現(xiàn)及鑒別 與經(jīng)典的系統(tǒng)性CRS比較，除了常見的發(fā)熱，HLH/MAS存在相對特征性的臨床表現(xiàn)：肝脾腫大，骨髓涂片可見噬血細胞、噬血現(xiàn)象，外周血三系或兩系減少，甘油三酯及血清鐵蛋白異常增高，多種細胞因子異常增高，sCD25升高等。HLH/MAS可以導致患者長期處于白細胞減少，嚴重者可因粒細胞缺乏并發(fā)感染，存在致死風險。CRS繼發(fā)HLH/MAS早期易被忽視，其臨床表現(xiàn)須與CRS、感染以及CAR T細胞后長期骨髓抑制相鑒別。出現(xiàn)以下情況高度提示HLH/MAS：外周血中CAR T細胞持續(xù)高水平存在，超過2周以上，甚至2周后再次升高；再度發(fā)熱，伴有血象三系下降，肝脾腫大等；鐵蛋白持續(xù)升高。

5.3 HLH/MAS的處置建議 CAR T細胞后HLH/MAS的臨床處理目前尚缺乏規(guī)范有效的方法。總結(jié)國內(nèi)多家中心的臨床研究經(jīng)驗，并進行相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜医涣骱?，達成以下臨床處置和治療意見：①CAR T細胞后續(xù)密切監(jiān)測患者生命體征及血常規(guī)變化(推薦應用)；②動態(tài)監(jiān)測血清鐵蛋白、甘油三酯(推薦應用)③回輸CAR T細胞后出現(xiàn)難以解釋的發(fā)熱和血細胞減少時，須鑒別HLH/MAS(推薦應用)；④HLH/MAS確認后，建議應用小劑量依托泊苷(每周50～100 mg)治療(推薦嘗試應用)；⑤嘗試JAK-2抑制劑(如蘆可替尼治療5 mg，PO，QD-BID)，CTLA-4激動性藥物(如阿巴西普)，CD52抗體(阿侖單抗)(推薦嘗試應用)；⑥如病情難以控制應及早進行血漿置換(推薦嘗試應用)；⑦嘗試新藥，如γ-干擾素抗體等。(推薦嘗試應用)。

6 其他毒副反應

6.1 骨髓抑制 骨髓抑制[32]是CAR T細胞治療后最常見的不良反應之一，其中3級及以上不良反應的發(fā)生率約為：中性粒細胞減少(≥70%)，貧血(≥50%)，血小板減少(≥30%)。

6.1.1 骨髓抑制分級及處理原則 為保證患者治療流程的順利進行，降低骨髓抑制期感染及相關(guān)并發(fā)癥，處理措施建議(表6，表7)。

表6 骨髓抑制的分級標準

表7 CAR T細胞治療期間對應骨髓抑制分級的感染防控推薦處置

保護性隔離措施推薦：紫外線燈消毒每晚1次，每次30 min；清潔腸道：甘油灌腸劑(1/d)；坐?。罕皆蠕@溶液每晚1次；滴鼻：魚肝油滴鼻液(2/d)；擦洗外耳道：75%酒精棉簽(2/d)；點雙眼：左氧氟沙星滴眼液(2/d)；漱口：制霉素片+苯扎氯銨溶液交替(6/d)。

6.2 感染 流行病學調(diào)查結(jié)果顯示[34]，接受CAR T細胞治療后1～2年內(nèi)，各種類型感染發(fā)生率約為55%，其中≥3級的嚴重感染約為33%，侵襲性真菌(含霉菌)感染不超過8%，因嚴重感染導致死亡的不超過5%，其中，CAR T細胞治療后1個月內(nèi)感染最為突出，發(fā)生率可高達40%，大部分為細菌感染，主要集中在細胞輸注后的2周內(nèi)。CRS反應期合并感染的死亡率高，因此，感染防控是CAR T細胞治療的重中之重。

6.2.1 篩選期-預處理前感染篩查項目 乙肝、丙肝、梅毒、艾滋?。籈B病毒、巨細胞病毒、單純-帶狀皰疹病毒、弓形蟲；降鈣素原、內(nèi)毒素；CRP；IL-6；紅細胞沉降率；結(jié)核分枝桿菌(結(jié)核三項、TB SPOT、PPD試驗等)；肺部CT；呼吸道相關(guān)病毒(有上呼吸道癥狀者)；真菌D-葡聚糖檢測/曲霉菌半乳甘露聚糖檢測。

6.2.2 影像學檢查 胸部CT；支氣管鏡檢查/超聲引導下支氣管鏡檢查；肺泡灌洗。

6.2.3 特殊檢查 感染微生物基因組學檢測：樣本采集外周血或體液(痰、尿液、漿膜腔積液、皮膚及軟組織)等；蛋白組學微生物檢測。

6.2.4 CRS與感染的鑒別診斷[35]二者臨床表現(xiàn)有相似之處，但目前尚無特異性的標志物將二者明確區(qū)分開來；且CRS合并感染的情況時有發(fā)生，因此，對二者的發(fā)生發(fā)展的預判及干預時機把握至關(guān)重要；CRS分級與感染程度在細胞因子水平上并未顯示出明顯的差異；當CRS合并嚴重感染時，可能會出現(xiàn)IL-6水平的二次升高，可通過IL-8,IL-1β,和IFN-γ等多種細胞因子建立預測模型，來提高CRS與感染鑒別的特異性，但目前仍缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)；若二者無法明確鑒別，以預防性抗感染聯(lián)合CRS分級治療為指導原則。

6.2.5 感染防控策略

6.2.5.1 預處理期間的感染防控 嚴重或危及生命的感染約有10%是從CAR T細胞回輸前(預處理期)開始的；乙肝表面抗原陽性[36]且乙肝病毒DNA拷貝數(shù)<500 U/L(依據(jù)各醫(yī)院檢測水平正常值下限)，可酌情在預處理開始同時服用抗病毒藥物(如恩替卡韋0.5 mg/d)，至少持續(xù)到細胞回輸后6個月，之后每月定期隨訪檢測乙肝病毒DNA拷貝數(shù)；預防性抗感染通用原則。

表8 CAR T細胞治療期間的預防性抗感染處置推薦

6.2.5.2 預處理后的感染防控[34,37]當中性粒細胞絕對數(shù)(ANC)<5×10-4/L時(可酌情選擇性使用以下治療)：給予粒細胞集落刺激因子(G-CSF)5 μg(kg·d)；左氧氟沙星750 mg/d，氟康唑400 mg/d；單純皰疹/帶狀皰疹病毒學血清學檢測陽性者，持續(xù)服用抗病毒藥物(如阿昔洛韋800，mg 2/d)，直到CAR T細胞回輸后3個月；復方新諾明800 mg，2/d(每周2次)，從粒缺恢復至CAR T細胞回輸后3個月。腹腔高腫瘤負荷預防性處理措施：鹽酸小檗堿0.9 g口服3/d；地衣芽孢桿菌膠囊0.25 g口服3/d；生理鹽水/甘油灌腸劑250 mL或甘油灌腸劑110 mL灌腸，每晚1次；苯扎氯銨250 mL坐浴，每晚1次。

6.2.5.3 特殊部位感染及處理原則

6.2.5.3.1 皮膚、軟組織感染 由于CAR T細胞治療所致的免疫功能受抑，皮膚及軟組織感染多見于以下幾種情況：皮膚及軟組織局部腫瘤受累伴開放性創(chuàng)面；受累部位局部嚴重CRS導致的皮膚軟組織受損，繼發(fā)感染，嚴重者可導致蜂窩織炎甚至危及生命。預防及處理措施：局部開放性創(chuàng)面加強換藥，做好創(chuàng)面護理，及時清理壞死組織，保持創(chuàng)面干燥，可局部外用預防性抗感染藥物及促進創(chuàng)面愈合敷料；預判可能出現(xiàn)局部嚴重CRS導致的繼發(fā)性感染高?；颊?，參照局部CRS處理原則，預防性使用降低CRS風險相關(guān)藥物。

6.2.5.3.2 泌尿系統(tǒng)感染 多見于圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女，由于CAR T細胞治療所致的免疫功能受抑，泌尿系感染較常規(guī)抗腫瘤治療后更常見，具體預防及處理原則以做好感染預防，如每日坐浴、尿液常規(guī)動態(tài)監(jiān)測、及時抗感染治療為主。

6.2.5.3.3 導管相關(guān)性感染 ①導管相關(guān)性血流感染：操作人員及患者皮膚表面的表皮葡萄球菌是主要的病原菌來源；常見臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、寒戰(zhàn)，置管部位紅腫、硬結(jié)或有膿液滲出等。處理原則：采集血培養(yǎng)+藥敏，盡快拔除導管，消毒導管處皮膚，及時更換敷料；血培養(yǎng)結(jié)果回報前，可經(jīng)驗性使用廣譜抗生素；明確感染病原體后，針對病原體使用藥物，監(jiān)測體溫及血壓，預防嚴重感染/感染性休克的發(fā)生。②導管相關(guān)性尿路感染：CAR T細胞治療后部分患者可能需要留置尿管，在合并嚴重CRS及骨髓抑制期間，導管相關(guān)性尿路感染風險高，需要做好以下防控原則，如會陰沖洗(每天1～2次)，膀胱沖洗(每晚1次)，定期更換導尿管，及時監(jiān)測尿液常規(guī)及尿液培養(yǎng)，出現(xiàn)明確的感染指征時積極抗感染治療。③呼吸機相關(guān)肺炎：發(fā)生4級CRS和(或)合并感染導致重度呼吸衰竭患者，需氣管插管及呼吸機輔助呼吸，此類患者死亡率極高，建議轉(zhuǎn)入呼吸監(jiān)護室積極治療。④漿膜腔置管相關(guān)性感染：伴胸、腹、心包腔等漿膜腔積液患者，常因壓力負荷導致心臟、呼吸功能受抑、嚴重腹脹以及靜脈回流受阻等，需及時進行穿刺置管引流緩解。操作原則參考：保護性隔離狀態(tài)下，行床旁超聲引導下胸腔、腹腔、心包腔置管，定期更換引流袋及接頭，穿刺置管部位每日消毒換藥，觀察創(chuàng)面有無紅腫、滲血、滲液，保持局部創(chuàng)面清潔干燥，必要時給予預防性抗感染治療。

6.3 B細胞缺乏癥/低丙種球蛋白血癥[38]B細胞缺乏癥/低丙種球蛋白血癥是CAR T細胞治療后的特征性不良反應之一，幾乎所有接受CAR T細胞治療患者均會呈現(xiàn)不同程度的B細胞缺乏癥，以及由此導致的體液免疫功能不全相關(guān)的感染風險，因此，預防性靜注人免疫球蛋白輸注已成為CAR T細胞治療后患者的常規(guī)輔助治療手段，具體使用原則如下：B細胞絕對值計算方法：B細胞絕對值=白細胞總數(shù)×淋巴細胞%×(CD19+或CD20+)細胞%。

定義/范圍：B細胞絕對值<61/μL；IgG≤400 mg/dL。處理策略：替代治療：靜注人免疫球蛋白(5 g×3 d靜滴)；輸注頻次：CAR T細胞回輸后每月1次，直至B細胞恢復至正常范圍或CAR T細胞輸注滿6個月；高危人群持續(xù)每月1次，直至高危因素解除；高危人群：IgG≤4 g/L；嚴重感染、持續(xù)感染或反復感染者；針對高危人群，注意定期監(jiān)測血清IgG，IgM，IgA及外周血中CD19+或CD20+B細胞數(shù)量等。

6.4 腫瘤溶解綜合征[39-40]由于腫瘤細胞的大量崩解，釋放出其細胞內(nèi)容物和代謝產(chǎn)物而引起的一組征候群：包括高尿酸血癥、高磷酸血癥、低鈣血癥、高鉀血癥、急性尿酸性腎病等臨床表現(xiàn)。診斷標準：血清鉀>6 mmol/L；血清鈣降低25%；血肌酐>221 μmol/L；尿酸、尿素氮升高25%；可能伴有心律失常。

6.4.3 預防和治療 預防：針對高腫瘤負荷的患者(病灶SPD≥100 cm2或病灶最大徑≥10 cm)或腫瘤增殖活性高(Ki67≥85%)，建議預處理前24 h開始水化及堿化治療，預防性口服別嘌醇片，保持尿液pH值7.0～7.5，必要時使用利尿劑，保證尿量>3 000 mL/d。治療：持續(xù)心電、血壓及血氧飽和度監(jiān)測；靜脈補液水化≥3 000 mL/d，保持尿量>3 000 mL/d，必要時使用利尿劑；5%碳酸氫鈉125 mL 1～2/d，監(jiān)測尿液pH值維持在7.0～7.5之間；糾正水、電解質(zhì)紊亂；口服氫氧化鋁凝膠每千克體質(zhì)量每次50 mg，8 h 1次，抑制腸道磷吸收；出現(xiàn)低鈣癥狀時，葡萄糖酸鈣1～2 g+5%葡萄糖注射液100 mL緩慢靜滴；出現(xiàn)高鉀癥狀時補堿、利尿；葡萄糖酸鈣2 mg/kg+等量5%葡萄糖注射液靜滴1～2 h；高滲葡萄糖+胰島素(促進鉀離子進入細胞內(nèi))靜滴，持續(xù)6～12 h；控制尿酸：別嘌呤醇片、苯溴馬隆片、非布司他等；血液透析：嚴重腎功能不全伴電解質(zhì)紊亂無法糾正時。

6.5 過敏反應[41]CAR T細胞輸注相關(guān)性過敏反應發(fā)生率較低，約為3%，過敏性休克罕見；可能與其他不良反應的伴隨癥狀混淆，如皮疹，多發(fā)生于細胞輸注后2周內(nèi)，表現(xiàn)為壓之褪色，3～5 d可自行消退，發(fā)生原因除過敏外，可能為細胞因子釋放導致毛細血管內(nèi)皮脆性增加，伴或不伴有血小板減少，需結(jié)合多項指標綜合評判。高敏體質(zhì)患者為高危人群，致敏因素包括CAR T細胞體外培養(yǎng)試劑；CAR T細胞制備前病毒載體純度及工藝；回輸前患者體內(nèi)炎性背景未清除導致T細胞激活。其處理原則為入組時排除高敏體質(zhì)患者；CAR T細胞制備流程、工藝及試劑嚴格把關(guān)；回輸前抗感染治療充分、徹底，消除體內(nèi)炎性背景；回輸前給予預防性使用抗過敏藥物，如苯海拉明、異丙嗪等。

6.6 CAR T細胞異常增殖[42]CAR T細胞回輸28 d內(nèi)，監(jiān)測外周血CAR T細胞體內(nèi)擴增，當出現(xiàn)外周血白細胞總數(shù)≥10×109/L;淋巴細胞百分比≥70%；CAR T細胞絕對值>600 μL情況時，需高度警惕。

6.6.1 外周血CAR T細胞擴增情況監(jiān)測 CAR T細胞回輸后d1,d3,d5,d7,d10,d14,d21,d28采集外周血，監(jiān)測CAR T細胞體內(nèi)擴增情況；主要鑒別點：CAR T細胞的擴增程度是否與腫瘤負荷大小一致；是否存在除外周血之外，全身其他部位的CAR T細胞增殖及定植(如皮膚、肺、肝等)；是否為病毒體內(nèi)異常激活導致的增殖失控。

6.6.2 處理原則 糖皮質(zhì)激素(如甲潑尼龍琥珀酸鈉、地塞米松等)；其他免疫抑制劑；抑制T細胞功能及活性相關(guān)的藥物；嚴重者可酌情2種或2種以上聯(lián)合應用。

6.7 二次腫瘤[43]流行病學結(jié)果 據(jù)統(tǒng)計，CAR T細胞治療后罹患二次腫瘤發(fā)生率約為15%，其中MDS發(fā)生率約為5%；發(fā)生時間為CAR T細胞治療后>1年；因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療；規(guī)律定期復查，如PETCT，骨髓穿刺檢查，血常規(guī)、乳酸脫氫酶、腫瘤標記物等；表觀遺傳學藥物聯(lián)合治療改善預后。