劉先姜，王雅，王娜，張濤

1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是指除酒精、病毒感染及其他明確的損肝因素外導致的獲得性代謝應激性肝臟炎性反應的疾病[1]，為非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）病情進展的重要環(huán)節(jié)。目前，NASH 已成為全球公認的衛(wèi)生健康問題，若不及時治療，可向肝纖維化、肝硬化、肝細胞癌進展，是導致隱源性肝硬化的主要病因之一[2]。NASH 為多因素引起的疾病，目前其分子機制尚不完全清楚，現(xiàn)代醫(yī)學主要以生活干預為基礎治療，包括飲食指導、運動指導等，嚴重者需口服藥物。本研究采用柴芍六君子湯加減治療NASH 肝郁脾虛證，觀察其臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年9 月－2019 年9 月湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院肝病科門診NASH 肝郁脾虛證患者90例，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組各45 例。觀察組男性23 例，女性22 例；年齡25～64 歲，平均（42.25±12.83）歲；病程最短3 個月，最長4 年，平均（2.08±0.92）年。對照組男性22 例，女性23例；年齡26～65 歲，平均（40.26±11.54）歲；病程最短3 個月，最長5 年，平均（2.18±0.85）年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查批準（HN-LL-KY-2018-021-01）。

1.2 西醫(yī)診斷標準

符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年更新版）》[3]和《2016 年歐洲肝病學會、歐洲糖尿病學會和歐洲肥胖學會臨床實踐指南：非酒精性脂肪性肝病》[4]的診斷標準。具備下列①～④，并滿足⑤或⑥任一項：①排除酒精性脂肪肝，即無飲酒史或每日酒精攝入量女性＜20 g、男性＜30 g；②排除其他肝臟疾病，如嗜肝病毒現(xiàn)癥感染及藥物、中毒性肝損傷、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾?。虎鄢l(fā)病臨床表現(xiàn)外，可出現(xiàn)乏力、腹脹、肝區(qū)隱痛等癥狀，可伴肝脾腫大；④血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、谷氨酰轉肽酶（GGT）持續(xù)升高半年以上；⑤Fibro touch 及B 超或CT 等影像學表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標準且無其他原因可供解釋；⑥肝臟組織學表現(xiàn)符合脂肪性肝炎診斷標準。經病史采集、影像學檢查、實驗室檢查結果，并經肝病科門診3 位副主任醫(yī)師及以上級別醫(yī)生會診后確定。

1.3 辨證標準

參考《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[5]制定肝郁脾虛證辨證標準。主癥：右脅肋走竄作痛或脹滿，多因心情煩惱郁怒而誘發(fā)；次癥：腹脹、胸悶、善太息、神疲乏力、便溏、腹痛欲瀉；舌脈：舌淡胖、苔薄白或膩，脈弦或弦細。主癥必備，具備2 項及以上次癥，結合舌脈即可辨證。

1.4 納入標準

①符合上述西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準；②實驗室檢查ALT、AST 升高（＜3 倍正常上限），總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）異常（＞1 倍以上正常上限）；③腹部B超、肝臟超聲影像和Fibro touch 檢測提示脂肪肝；④患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.5 排除標準

①年齡＜25 歲；②合并酒精性、病毒性及藥物性等其他慢性肝炎；③合并心、腎等其他系統(tǒng)嚴重疾病及患有精神疾病、腫瘤等影響本研究結果；④妊娠或哺乳期婦女，過敏體質及對本研究所用藥物過敏。

1.6 剔除標準

①未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全影響療效判斷；②治療期間出現(xiàn)嚴重感染、急性糖尿病等并發(fā)癥；③不能配合隨訪或因其他原因退出隨訪。

1.7 治療方法

2 組均進行生活干預[3]。①飲食指導：根據患者情況控制膳食熱量攝入，建議每日減少500～1000 kal熱量；調整膳食結構，保證高蛋白質攝入，均衡脂肪及碳水化合物攝入，限制含糖食物及飲料、酒精攝入；三餐定時定量，嚴格控制晚餐熱量及晚餐后再進食行為；②運動指導：避免久坐，根據患者勞累程度及心率選擇恰當的運動量，以中等量有氧運動為主，每日30 min，每周5 次，建議快走、慢跑、游泳。

觀察組在生活干預基礎上予柴芍六君子湯加減。藥物組成：太子參20 g，白芍、茯苓、丹參、山楂、荷葉、麥芽各15 g，柴胡、白術、郁金、陳皮、法半夏各10 g，甘草6 g。腹脹甚加枳殼、大腹皮各10 g，脅痛加延胡索、川楝子各10 g，乏力、氣短甚加黃芪、黨參各15 g。由湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院中藥房提供，每日1 劑，煎煮為200 mL/袋，1 袋/次，2 次/d，口服。

對照組在生活干預基礎上予維生素E 軟膠囊（浙江醫(yī)藥股份有限公司，批號190458，100 mg/粒），1粒/次，3 次/d，口服。

2 組均連續(xù)治療12 周。

1.8 觀察指標

1.8.1 肝功能及血脂

于治療前后采集2 組患者空腹肘靜脈血5 mL，采用全自動生化分析儀檢測ALT、AST、TC、TG、LDL-C 水平。

1.8.2 肝臟B 超

于治療前后清晨空腹檢測2 組患者肝臟B 超，記錄脂肪肝嚴重程度。

1.8.3 脂肪衰減參數

于治療前后采用Fibro touch（型號FT-B-009-012）檢測2 組患者脂肪衰減參數（CAP）。

1.8.4 中醫(yī)癥狀評分

于治療前后參照《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[5]對右脅疼痛、右脅脹滿、胸悶、善太息、神疲乏力進行評分。無自覺癥狀計0 分，自覺有輕微癥狀但對日常生活無影響計1 分，自覺癥狀較重且對部分日常生活可產生影響計2 分，自覺癥狀嚴重、對日常生活有影響、無法堅持完成工作者計3 分。

1.8.5 不良反應

觀察2 組治療期間可能發(fā)生的不良反應，如過敏、癥狀加重、肝功能異常、血脂異常等。

1.9 療效標準

參照《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[5]、《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]制定以下療效標準?？傆行剩?）＝（痊愈例數＋顯效例數＋有效例數）÷總例數×100%。

1.9.1 肝臟超聲療效標準

痊愈：肝臟回聲正常，超聲波未檢測到脂肪樣變，肝內血管狀未見異常；顯效：肝臟超聲波檢測顯示輕度脂肪樣變；有效：肝臟超聲波檢測顯示脂肪肝程度較前明顯改善或下降2 個級別；無效：肝臟超聲波檢測顯示脂肪肝程度較前無好轉或加重。

1.9.2 肝臟脂肪含量療效標準

痊愈：脂肪肝消失，肝臟CAP＜238；顯效：脂肪肝下降2 個級別，由重度轉變?yōu)檩p度；有效：脂肪肝下降1 個級別，由重度轉變?yōu)橹卸然蛴芍卸绒D變?yōu)檩p度；無效：肝臟CAP 較前無改變或加重。

1.9.3 中醫(yī)療效標準

痊愈：中醫(yī)癥狀、體征消失或基本消失，療效指數≥95%；顯效：中醫(yī)癥狀、體征明顯改善，70%≤療效指數＜95%；有效：中醫(yī)癥狀、體征明顯好轉，30%≤療效指數＜70%；無效：中醫(yī)癥狀，體征無明顯改善甚或加重，療效指數＜30%。療效指數（%）＝（治療前積分－治療后積分）÷治療前積分×100%。

1.10 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 2 組肝臟超聲療效比較

觀察組總有效率為91.11%（41/45），對照組為68.89%（31/45），2 組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 2 組NASH 肝郁脾虛證患者肝臟超聲療效比較（例）

2.2 2 組肝臟脂肪含量療效比較

觀察組總有效率為88.89%（40/45），對照組為66.67%（30/45），2 組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 2 組NASH 肝郁脾虛證患者肝臟脂肪含量療效比較（例）

2.3 2 組中醫(yī)療效比較

觀察組總有效率為93.33%（42/45），對照組為71.11%（32/45），2 組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4 2 組治療前后肝功能及血脂水平比較

與本組治療前比較，2 組治療后ALT、AST、TC、TG、LDL-C 水平降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；2 組治療后比較，觀察組ALT、AST、TC、TG、LDL-C水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表3 2 組NASH 肝郁脾虛證患者中醫(yī)療效比較（例）

表4 2 組NASH 肝郁脾虛證患者治療前后ALT、AST、TC、TG、LDL-C 水平比較（）

表4 2 組NASH 肝郁脾虛證患者治療前后ALT、AST、TC、TG、LDL-C 水平比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

2.5 2 組治療前后肝臟脂肪衰減參數比較

與本組治療前比較，2 組治療后CAP 明顯降低（P＜0.05）；2 組治療后比較，觀察組CAP 明顯低于對照組（P＜0.05）。見表5。

2.6 2 組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較

與本組治療前比較，2 組治療后右脅疼痛、右脅脹滿、胸悶、善太息、神疲乏力評分明顯降低（P＜0.05）；2 組治療后比較，觀察組上述癥狀評分明顯低于對照組（P＜0.05）。見表6。

表5 2 組NASH 肝郁脾虛證患者治療前后CAP 比較（，dB/m）

表5 2 組NASH 肝郁脾虛證患者治療前后CAP 比較（，dB/m）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

表6 2 組NASH 肝郁脾虛證患者治療前后主要癥狀評分比較（，分）

表6 2 組NASH 肝郁脾虛證患者治療前后主要癥狀評分比較（，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

2.7 2 組不良反應比較

2 組治療期間均未見明顯不良反應。

3 討論

NASH 已成為我國繼慢性乙型肝炎后的第一大慢性肝病，輕者可無癥狀或僅有疲勞感。我國NASH患病率與糖尿病、肥胖癥和代謝綜合征流行趨勢相平行，心腦血管疾病相關病死率與NASH 的關聯(lián)度顯著增加，可見NASH 并非獨立疾病，而為系統(tǒng)性疾病[2]。目前現(xiàn)代醫(yī)學治療NASH 尚無確切有效的治療方案及藥物[7]。中醫(yī)藥治療NASH 取得較好療效，能有效護肝降酶，抑制炎癥介質，降脂療效明顯[8]。

NASH 屬中醫(yī)學“脅痛”范疇。病位主要在肝，病機主要為肝郁脾虛、脾腎虧虛、痰濕內蘊、氣滯血瘀，乃本虛標實之證，以脾腎本虛為主。《素問·玉機真臟論篇》有“五臟受氣于其所生，傳之于其所勝……肝受氣于心，傳之于脾”，肝主疏泄，脾主運化，肝脾關系密切。若肝失疏泄，肝氣犯脾，致脾失運化，痰濕阻滯中焦；或脾虛不運，痰濁內生，肝木失養(yǎng)，導致肝失條達，痰濁內阻脾胃、肝郁氣滯，肥濁之氣生，致肝癖發(fā)生。郭朋認為，本病病機關鍵在于肝失疏泄、脾失健運，肝郁脾虛為病機之本[9]。張聲生提出NAFLD 的核心病機為肝郁脾虛[10]。鄒俊鋒[11]運用升降湯治療NASH 肝郁脾虛證，明顯改善患者肝功能，調節(jié)血脂，改善臨床癥狀。

筆者認為，肝郁脾虛為NASH 的病機關鍵，氣滯、濕濁、血瘀為其病理產物，故采用健脾祛濕、疏肝化瘀之法。柴芍六君子湯出自《醫(yī)宗金鑒》，可健脾平肝、化痰祛風。湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院肝病科名老中醫(yī)諶寧生教授臨證采用柴芍六君子湯加減治療NASH 效果顯著。方中太子參補中益氣、生津養(yǎng)血，柴胡、白芍養(yǎng)肝疏肝，茯苓健脾祛濕，丹參活血祛瘀，山楂健脾消積、行氣祛瘀，荷葉開胃消食、清痰利濕，麥芽消食化積，白術益氣健脾、利水化濕，陳皮、法半夏燥濕化痰、健脾理氣，郁金化瘀通絡活血，甘草調和諸藥。全方共奏健脾祛濕、疏肝化瘀之效。

本研究未采用肝/脾CT值或肝活檢篩選NASH患者，因這些輔助診斷檢查費用高或創(chuàng)傷較大，一般門診患者難以接受，故采用Fibro touch 檢測CAP 結合肝功能、血脂進行診斷。近年來，CAP 對NASH 的輔助診斷在臨床中的運用日益普遍，準確率較高，避免了有創(chuàng)操作，亦可降低檢測費用。

有研究顯示，維生素E 對無糖尿病NASH 患者肝病理組織學有改善作用[12]。王東旭等[13]研究顯示，聯(lián)合維生素E 能更好地改善NASH 患者肝功能與血脂水平，提高臨床療效。維生素E 的使用與改善NASH患者肝纖維化或肝硬化的臨床結果相關[14]，表明其可改善肝臟病理組織學。本研究在生活干預基礎上采用柴芍六君子湯加減治療NASH，觀察組各項療效均優(yōu)于對照組，ALT、AST、TC、TG、LDL-C 改善水平高于對照組，中醫(yī)癥狀評分優(yōu)于對照組，表明柴芍六君子湯加減可保護NASH 患者肝功能，降低血脂，改善脂肪肝，減輕臨床癥狀，且未見明顯不良反應。