王旭杰，張菀桐，王妙然，李秋艷，指導(dǎo)：翁維良

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091

生脈飲由人參、麥冬、五味子組成，出自金元時(shí)期張?jiān)亍夺t(yī)學(xué)啟源》，主治溫、暑熱邪所致耗氣傷陰或久咳傷肺，津液外泄等氣陰兩虛證。方中人參甘溫，為君藥，歸脾、肺、心、腎經(jīng)，大補(bǔ)元?dú)?、生津養(yǎng)血、益智安神；麥冬甘寒，為臣藥，歸心、肺、胃經(jīng)，滋陰生津、清心潤(rùn)肺；五味子酸溫，為佐藥，歸肺、心、腎經(jīng)，益氣生津、收斂固澀、寧心補(bǔ)腎。三藥合用，一補(bǔ)一潤(rùn)一斂，共奏補(bǔ)益氣陰、生津止渴、斂陰止汗之功[4]?！夺t(yī)方集解》云：“人有將死脈絕者，服此能復(fù)生之，其功甚大?！蹦壳埃}飲在傳統(tǒng)散劑、湯劑的基礎(chǔ)上采用現(xiàn)代技術(shù)開發(fā)出注射液、口服液等新劑型，主治范圍十分廣泛，臨床常用于治療慢性支氣管炎、肺結(jié)核、冠心病、心力衰竭、心律失常、糖尿病等[5]。實(shí)驗(yàn)研究表明，生脈飲加減及其各類制劑可能通過抗氧化自由基產(chǎn)生，阻斷高血糖和糖化終末產(chǎn)物，從而抑制系膜細(xì)胞增殖、非酶糖化反應(yīng)及胰島細(xì)胞凋亡與壞死等機(jī)制起到降低血糖的作用[6-8]，并且通過抑制心肌細(xì)胞凋亡、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、提高心肌缺氧耐受性、減慢心室重構(gòu)、增強(qiáng)心臟泵血功能、降低腎素活性及增加心力衰竭患者內(nèi)源性洋地黃物質(zhì)血清水平等機(jī)制改善心功能，抗心肌缺血缺氧，從而達(dá)到防治心力衰竭的目的[9-12]。本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，從“異病同治”角度系統(tǒng)探討生脈飲治療糖尿病和心力衰竭的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 生脈飲活性化合物收集與篩選

利用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP，http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）[13]對(duì)人參和五味子主要化合物成分的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)進(jìn)行評(píng)估。選擇“Herb Name”，分別以“人參”“五味子”作為關(guān)鍵詞，選取口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%和類藥性（drug likeness，DL）≥0.18 的化學(xué)成分作為候選活性成分。在BATMAN-TCM 數(shù)據(jù)庫(kù)（http://bionet.ncpsb.org/batman-tcm/）中以“麥冬”為關(guān)鍵詞，設(shè)置“藥物-靶點(diǎn)”模型相似性閾值（score cutoff）≥20 和P≤0.05，檢索篩選麥冬活性成分。通過PubChem 平臺(tái)（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.ov/）對(duì)活性化合物分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，統(tǒng)一導(dǎo)入.xls 文檔。

1.2 生脈飲潛在靶點(diǎn)預(yù)測(cè)

利用UniProt 數(shù)據(jù)庫(kù)（https://www.uniprot.org/）對(duì)所得化合物進(jìn)行檢索和轉(zhuǎn)化操作，找出生脈飲各組分的基因靶點(diǎn)。采用UniProt 數(shù)據(jù)庫(kù)的UniProtKB 搜索功能，輸入蛋白名稱（protein name）并限定物種為人（homo sapiens），將檢索得到的所有蛋白校正為其官方名稱（official symbol）并摘錄標(biāo)準(zhǔn)基因名，獲取正確的靶點(diǎn)信息。

1.3 糖尿病和心力衰竭靶點(diǎn)收集

通過 DisGeNET（http://www.disgenet.org/）和GeneCards（https://www.genecards.org/）數(shù)據(jù)庫(kù)收集糖尿病和心力衰竭的相關(guān)靶點(diǎn)，輸入關(guān)鍵詞“Heart Failure”“Diabetes Mellitus”，獲得已報(bào)道與糖尿病和心力衰竭相關(guān)的靶點(diǎn)，去除重復(fù)基因和假陽(yáng)性基因，將上述生脈飲活性成分靶點(diǎn)與疾病相關(guān)靶點(diǎn)匹配取交集，分別獲得生脈飲治療糖尿病和生脈飲治療心力衰竭的作用靶點(diǎn)。

1.4 共有靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)分析

分別將人參、五味子、麥冬的有效成分和作用靶點(diǎn)信息與糖尿病和心力衰竭的靶點(diǎn)信息導(dǎo)入Cytoscape3.6.1 軟件，采用該軟件的Merge 功能分別篩選出生脈飲藥物成分對(duì)糖尿病和心力衰竭的作用靶點(diǎn)（基因）。

將篩選出的共同作用靶點(diǎn)（基因）與富集得到的通路作為網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)（node），以.xls 文檔中建立的相互對(duì)應(yīng)關(guān)系作為網(wǎng)絡(luò)的連接（edge），導(dǎo)入String 數(shù)據(jù)庫(kù)（https://string-db.org/），進(jìn)行蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與數(shù)據(jù)分析，利用 Cytoscape3.6.1 的CentiScaPe 插件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)相互作用分析，使用CytoNCA 插件篩選度值較高的靶點(diǎn)。通過有效成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖分析生脈飲治療糖尿病和心力衰竭的作用靶點(diǎn)，并明確藥物與通路之間的協(xié)同作用。

“自我”處于“本我”和“超我”之間，位于人格金字塔的中間層，對(duì)于“本我”和“超我”起著調(diào)節(jié)作用，換句話說“自我”是“本我”和“超我”的平衡者，是自己意識(shí)的存在和覺醒。瑪麗有著支離破碎的“本我”和病態(tài)發(fā)展的“超我”，導(dǎo)致其在各個(gè)階段表現(xiàn)出來的都是迷失的“自我”。

1.5 KEGG 通路與GO 功能富集分析

Cytoscape 軟件的插件ClueGo[14]整合了KEGG 信號(hào)通路分析相關(guān)數(shù)據(jù)。本研究分別采用ClueGO 和DAVID 數(shù)據(jù)庫(kù)（https://david.ncifcrf.gov/home.jsp）對(duì)關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行KEGG 信號(hào)通路和GO 功能富集分析，研究生脈飲治療糖尿病和心力衰竭可能靶點(diǎn)的關(guān)鍵通路和生物學(xué)過程。

2 結(jié)果

2.1 生脈飲活性化合物及潛在靶點(diǎn)

通過TCMSP 分別檢索到人參、五味子小分子化合物190、130 個(gè)，以O(shè)B≥30%、DL≥0.18 為條件分別篩選出具有較高活性的化合物22、8 個(gè)，去除重復(fù)化合物，共29 個(gè)。通過BATMAN-TCM 數(shù)據(jù)庫(kù)篩選得到麥冬活性成分22 個(gè)，排除無(wú)靶點(diǎn)信息的化合物，最終篩選出18 個(gè)有效化合物。

考慮化合物含量、代謝及藥理作用，對(duì)生脈飲有效化合物進(jìn)行補(bǔ)充。人參、五味子為生脈飲的君藥、佐藥，其主要成分分別為人參皂苷類、五味子素類，通過文獻(xiàn)檢索兩藥治療糖尿病和心力衰竭的有效成分，在已選取化合物基礎(chǔ)上，加入3 個(gè)人參相關(guān)化合物Ginsenoside Rb1、Ginsenoside Rb2、Ginsenoside Re，以及1 個(gè)五味子相關(guān)化合物Schisandrin。去除重復(fù)化合物，共獲得50 個(gè)小分子化合物。通過UniProt 數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)所得化合物經(jīng)過檢索和轉(zhuǎn)化操作，得到生脈飲有效成分的基因靶點(diǎn)共3754 個(gè)。

2.2 生脈飲治療糖尿病和心力衰竭相關(guān)靶點(diǎn)

通過DisGeNET 和GeneCards 數(shù)據(jù)庫(kù)搜索得到糖尿病特異疾病靶點(diǎn)1506 個(gè)、心力衰竭特異靶點(diǎn)814個(gè)，選取評(píng)分值≥0.1 的相關(guān)度較高的基因，得到糖尿病特異性靶點(diǎn)218 個(gè)、心力衰竭特異性靶點(diǎn)317 個(gè)。將生脈飲各藥物成分靶點(diǎn)分別與2 種疾病相關(guān)靶點(diǎn)取交集，獲得生脈飲治療糖尿病和心力衰竭的作用靶點(diǎn)，其中生脈飲治療糖尿病的作用靶點(diǎn)109 個(gè)，生脈飲治療心力衰竭的作用靶點(diǎn)196 個(gè)。

2.3 活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)分析

2.3.1 生脈飲治療糖尿病成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)分析

運(yùn)用Cytoscape3.6.1 軟件構(gòu)建生脈飲活性成分治療糖尿病潛在作用靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，包含133 個(gè)節(jié)點(diǎn)（21個(gè)活性成分、112 個(gè)作用靶點(diǎn)）和170 條邊，見圖1。

將生脈飲治療糖尿病的靶點(diǎn)導(dǎo)入String 平臺(tái)進(jìn)行PPI 網(wǎng)絡(luò)分析，結(jié)果見圖2。該網(wǎng)絡(luò)有109 個(gè)節(jié)點(diǎn)蛋白，1435 條相互作用連線，線條粗細(xì)代表作用強(qiáng)弱。利用Cytoscape3.6.1 軟件的CentiScaPe 插件計(jì)算出平均度值為26.3，平均節(jié)點(diǎn)中心性為0.005，平均中介中心度為92.4。使用CytoNCA 插件篩選出度值居前10 位的靶點(diǎn)，分別為INS、IL6、ALB、TNF、PPARG、TP53、LEP、VEGFA、CAT、IGF1，表明這10 個(gè)靶蛋白是PPI 網(wǎng)絡(luò)中最關(guān)鍵的靶點(diǎn)，在該網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用，是生脈飲治療糖尿病的主要藥效靶點(diǎn)。

圖1 生脈飲治療糖尿病成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖

2.3.2 生脈飲治療心力衰竭成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)分析

運(yùn)用Cytoscape3.6.1 軟件構(gòu)建生脈飲治療心力衰竭潛在作用靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，見圖3。該網(wǎng)絡(luò)包含218 個(gè)節(jié)點(diǎn)（19 個(gè)活性成分和199 個(gè)作用靶點(diǎn)）和270 條邊。

將生脈飲治療心力衰竭的靶點(diǎn)導(dǎo)入String 平臺(tái)進(jìn)行PPI 網(wǎng)絡(luò)分析，結(jié)果見圖4。該網(wǎng)絡(luò)有196 個(gè)節(jié)點(diǎn)蛋白，2665 條相互作用連線，線條粗細(xì)代表作用強(qiáng)弱。利用Cytoscape3.6.1 軟件的CentiScaPe 插件計(jì)算出平均度值為27.2，平均節(jié)點(diǎn)中心性為0.003，平均中介中心度為196.9。使用CytoNCA 插件篩選出度值前10的靶點(diǎn)，分別為INS、IL6、ALB、TNF、VEGFA、TP53、NOS3、PPARG、IGF1、CCL2，表明這10 個(gè)靶蛋白是PPI 網(wǎng)絡(luò)中最關(guān)鍵的靶點(diǎn)，在該網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用，是生脈飲治療心力衰竭的主要藥效靶點(diǎn)。

圖2 生脈飲治療糖尿病PPI 網(wǎng)絡(luò)圖

圖3 生脈飲治療心力衰竭成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖

圖4 生脈飲治療心力衰竭PPI 網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 共有靶點(diǎn)KEGG 通路和GO 功能富集分析

2.4.1 生脈飲治療糖尿病靶點(diǎn)KEGG通路和GO功能富集分析

生脈飲治療糖尿病靶點(diǎn)KEGG 通路分析結(jié)果見圖5。AGE-RAGE 信號(hào)通路、胰島素抵抗信號(hào)通路、腎素分泌信號(hào)通路、脂肪細(xì)胞脂解調(diào)控信號(hào)通路、癌癥通路、肌萎縮側(cè)索硬化信號(hào)通路、膽固醇代謝信號(hào)通路、青春晚期糖尿病信號(hào)通路及PPAR 信號(hào)通路在生脈飲治療糖尿病過程中發(fā)揮了重要作用。其中AGE-RAGE 信號(hào)通路、胰島素抵抗信號(hào)通路、腎素分泌信號(hào)通路占比最高，預(yù)測(cè)生脈飲對(duì)這3 條通路的調(diào)節(jié)在糖尿病治療中具有重要作用。

將生脈飲治療糖尿病的109 個(gè)靶點(diǎn)信息導(dǎo)入DAVID 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行GO 功能富集分析，生物過程部分結(jié)果見表1。穩(wěn)態(tài)過程（43 個(gè)靶點(diǎn)）、體內(nèi)化學(xué)平衡（37 個(gè)靶點(diǎn)）、激素刺激應(yīng)答（28 個(gè)靶點(diǎn)）、內(nèi)源性刺激應(yīng)答（28 個(gè)靶點(diǎn)）、有機(jī)物應(yīng)答（35 個(gè)靶點(diǎn)）排列靠前，同時(shí)還與細(xì)胞增殖調(diào)控、脂質(zhì)代謝過程的正向調(diào)控、對(duì)細(xì)胞外刺激的反應(yīng)等生物過程有關(guān)。

表1 生脈飲治療糖尿病GO 功能分析生物過程部分結(jié)果

2.4.2 生脈飲治療心力衰竭靶點(diǎn)KEGG通路和GO功能富集分析

生脈飲治療心力衰竭靶點(diǎn)KEGG 通路分析結(jié)果見圖6。鈣離子信號(hào)通路、白細(xì)胞介素17 信號(hào)通路、粘著斑信號(hào)通路、萎縮側(cè)索硬化信號(hào)通路、Apelin 信號(hào)通路、HIF-1 信號(hào)通路、受體相互作用信號(hào)通路、胰島素抵抗信號(hào)通路、AGE-RAGE 信號(hào)通路、cAMP信號(hào)通路及Relaxin 信號(hào)通路等在生脈飲治療心力衰竭過程中發(fā)揮重要作用。由于各通路所占百分比差距并不明顯，故通過文獻(xiàn)研究從中選取3 條主要通路探尋生脈飲治療心力衰竭的主要機(jī)制。

圖6 生脈飲治療心力衰竭KEGG 通路餅狀圖

將生脈飲治療心力衰竭的196 個(gè)靶點(diǎn)信息導(dǎo)入DAVID 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行GO 富集分析，生物過程部分結(jié)果見表2。循環(huán)系統(tǒng)過程（41 個(gè)靶點(diǎn)）、血液循環(huán)（41個(gè)靶點(diǎn)）、系統(tǒng)過程調(diào)節(jié)（48 個(gè)靶點(diǎn)）、穩(wěn)態(tài)過程（65個(gè)靶點(diǎn)）、化學(xué)穩(wěn)態(tài)（53個(gè)靶點(diǎn)）排列靠前，同時(shí)還與血壓調(diào)節(jié)、多細(xì)胞生物過程的負(fù)調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖調(diào)控等生物學(xué)過程有關(guān)。

表2 生脈飲治療心力衰竭GO 功能分析生物過程部分結(jié)果

3 討論

中藥復(fù)方成分復(fù)雜，其藥效團(tuán)與作用機(jī)制一直是研究的難點(diǎn)。生脈飲作為中醫(yī)經(jīng)典名方，臨床治療作用廣泛，方中人參、麥冬、五味子亦是臨床使用頻次甚高的藥物。臨床研究表明，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，以生脈飲為底方進(jìn)行加減可更有效控制氣陰兩虛型糖尿病患者的血糖，且整體療效確切，安全性高[15-166]。在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予生脈注射液或生脈飲口服液可提高心力衰竭患者的心輸出量和左室射血分?jǐn)?shù)，并對(duì)改善心功能分級(jí)具有潛在益處[177]。

本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對(duì)生脈飲組方藥物活性成分及其對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，并經(jīng)文獻(xiàn)查閱與所得數(shù)據(jù)分析對(duì)比，發(fā)現(xiàn)生脈飲可能主要通過調(diào)節(jié)AGE-RAGE 信號(hào)通路、胰島素抵抗信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、腎素分泌信號(hào)通路、鈣離子信號(hào)通路、HIF-1 信號(hào)通路及Relaxin 信號(hào)通路等對(duì)糖尿病、心力衰竭及糖尿病合并心力衰竭達(dá)到治療效果。因此，對(duì)以上幾個(gè)主要通路的分析尤為關(guān)鍵。

AGE-RAGE 信號(hào)通路參與了糖尿病、腫瘤、神經(jīng)性疾病等多種疾病的發(fā)生。晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）是多種物質(zhì)的總稱，由于人體長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)下，葡萄糖分子與體內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生非酶糖基化反應(yīng)最終形成AGEs。AGEs 可引起不同程度的胰島β 細(xì)胞功能障礙[18]或細(xì)胞凋亡[19]，流行病學(xué)研究顯示，AGEs 與胰島素原/胰島素存在正相關(guān)性[20]，直接提供了人群證據(jù)表明AGEs 是一種導(dǎo)致糖尿病發(fā)生的獨(dú)立致病因素。當(dāng)AGEs 與細(xì)胞表面特異性信號(hào)傳導(dǎo)受體RAGE 結(jié)合后，還可誘導(dǎo)發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致氧化損傷、血管收縮和促凝血狀態(tài)，促進(jìn)糖尿病的發(fā)生和發(fā)展[21]。AGE-RAGE 信號(hào)通路亦在心力衰竭發(fā)生、發(fā)展過程中起一定作用。有研究推測(cè)機(jī)體高濃度AGEs 可能引起心力衰竭，RAGE是介導(dǎo)AGEs 對(duì)心血管系統(tǒng)引起損害反應(yīng)的主要受體，二者結(jié)合可增加心肌細(xì)胞的凋亡率[22]。當(dāng)心肌細(xì)胞受損，RAGE 表達(dá)增加，與AGEs 結(jié)合后可阻礙鈣離子代謝、血管收縮、心肌纖維化等，從而導(dǎo)致心肌收縮舒張功能障礙[23]。

胰島素抵抗信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是由于炎性細(xì)胞因子升高，干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中胰島素受體底物的正常磷酸化，阻斷下游靶點(diǎn)激活而形成[24]。胰島素抵抗是2 型糖尿病重要的生理病理機(jī)制，并且可以通過影響能量代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌等多個(gè)途徑導(dǎo)致心力衰竭，使心血管事件發(fā)生率增加[25]。

腎素血管緊張素系統(tǒng)與多種疾病的病理生理過程關(guān)系緊密，包括腎臟疾病、心血管疾病、糖尿病等。腎素和醛固酮是2 型糖尿病的關(guān)鍵催化因子，通過一系列酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色[26]，而血糖濃度過高又可直接引起腎小球足突細(xì)胞的腎素分泌[27]。對(duì)于嚴(yán)重心力衰竭患者，腎素作用于血管緊張素原，生成血管緊張素，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致血管收縮、血壓上升，加重心臟負(fù)擔(dān)。

鈣離子信號(hào)通路是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)[28]。Ca2+在心肌的收縮和舒張過程中起著極為關(guān)鍵的作用，肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+濃度下降，引起心肌收縮力減弱，促進(jìn)心力衰竭發(fā)生，而心力衰竭心臟的電生理特性和收縮功能的改變均與心肌舒張過程中心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+延遲升高有關(guān)。鈣離子通道與胰島素分泌關(guān)系密切，Ca2+是胰島素釋放的重要信號(hào)。當(dāng)血糖升高時(shí)，導(dǎo)致胰島β 細(xì)胞中Ca2+水平升高，從而觸發(fā)胰島素釋放，當(dāng)細(xì)胞無(wú)法釋放正常水平的胰島素時(shí)，此機(jī)制就會(huì)受到影響。

缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）信號(hào)通路涉及廣泛，已知可調(diào)節(jié)數(shù)以百計(jì)的基因表達(dá)，在多種心血管疾病、炎癥、癌癥與急性臟器損傷等過程中發(fā)揮重要作用[29]。其中，HIF-1 蛋白能夠促進(jìn)血管新生、改善無(wú)氧代謝、增強(qiáng)免疫應(yīng)答、促進(jìn)紅細(xì)胞生成以及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是HIF-1 最典型的靶基因，心肌缺血后，HIF-1 調(diào)控VEGF 的表達(dá)，促進(jìn)心肌中血管生成，改善心肌供血供氧，對(duì)心肌組織側(cè)支循環(huán)的建立有重要意義[30]。而在心力衰竭晚期，HIF-1α 長(zhǎng)期慢性表達(dá)則會(huì)加重壓力超負(fù)荷所致的心肌重構(gòu)和心力衰竭，增強(qiáng)對(duì)心臟的惡化作用[31]。另有實(shí)驗(yàn)研究表明，糖尿病會(huì)影響HIF-1 活性，導(dǎo)致眾多下游靶基因表達(dá)減少或功能減退，影響血液循環(huán)并導(dǎo)致傷口愈合障礙[32]。

松弛素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活是由松弛素與其受體結(jié)合后，受體發(fā)生構(gòu)象改變，細(xì)胞外片段末端與跨膜亞單位發(fā)生作用而產(chǎn)生的[33]。松弛素由心臟分泌釋放，對(duì)心血管事件的預(yù)后具有預(yù)測(cè)作用，尤以嚴(yán)重的心力衰竭最為顯著[34]，并具有舒張血管、抗心肌重構(gòu)、抗心肌缺血、抗炎等作用[35]。臨床研究表明，松弛素有利于緩解急性心力衰竭和呼吸困難等臨床癥狀，具有良好的安全性和耐受性[36]。另有數(shù)據(jù)顯示，外源性松弛素給藥可改善糖尿病患者的胰島素敏感性，科學(xué)界正在探索松弛素在糖尿病及其并發(fā)癥中可能的有益作用[37]。

本研究通過對(duì)有效靶點(diǎn)進(jìn)行KEGG 通路分析發(fā)現(xiàn)，生脈飲主要通過調(diào)控AGE-RAGE 信號(hào)通路、胰島素抵抗信號(hào)通路、腎素分泌信號(hào)通路等通路治療糖尿病，通過調(diào)控鈣離子信號(hào)通路、缺氧誘導(dǎo)因子信號(hào)通路及松弛素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等通路治療心力衰竭，而調(diào)節(jié)上述各通路對(duì)糖尿病和心力衰竭及二者共病均有相應(yīng)的調(diào)控作用?？梢钥闯?，生脈飲作用范圍十分廣泛，且能通過不同的調(diào)節(jié)方式對(duì)相應(yīng)信號(hào)通路產(chǎn)生作用而達(dá)到對(duì)某類疾病的干預(yù)目的。筆者認(rèn)為，生脈飲對(duì)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)十分復(fù)雜，可能通過激素、細(xì)胞代謝、炎癥及免疫因子等多種信號(hào)通路作用于糖尿病和心力衰竭。另外，本研究尚未對(duì)麥冬多糖、五味子多糖等大分子復(fù)合成分及有待發(fā)掘的藥效團(tuán)進(jìn)行分析，因此，對(duì)于何種成分以何種方式作用于具體靶基因及各通路調(diào)節(jié)機(jī)制等應(yīng)繼續(xù)深入研究?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的作用機(jī)制探索為治療糖尿病與心力衰竭提供了重要線索，同時(shí)可為中醫(yī)“異病同治”機(jī)制研究提供新的探索方向。