林玉蘭，何明珊，馮麗敏

廣西醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院產(chǎn)科，廣西梧州 543000

妊娠期肝內(nèi)膽汁瘀積癥(ICP)是妊娠期特發(fā)性疾病，通常發(fā)生在妊娠中期及后期，臨床表現(xiàn)可有皮膚瘙癢、膽汁酸水平升高及肝酶異常等，可導(dǎo)致羊水污染、胎死宮內(nèi)、新生兒窒息及呼吸窘迫綜合征等[1]，其對產(chǎn)婦的影響較小，產(chǎn)后48 h內(nèi)臨床癥狀快速好轉(zhuǎn)[2]。目前，有關(guān)ICP 的發(fā)病機(jī)制及病因尚不明確，一般認(rèn)為ICP的發(fā)病機(jī)制主要是激素和遺傳因素；外源性因素亦可刺激易患人群發(fā)生ICP，如氣候特征、地理環(huán)境等，ICP是由多因素相互影響引起的[3]。目前，對于ICP的治療無十分有效的方法，亦無有效的監(jiān)測方法監(jiān)測胎兒宮內(nèi)情況，其導(dǎo)致的死胎常常突然發(fā)生,難以預(yù)測。本研究選取近5年來在本院分娩的120例ICP患者作為研究對象，按照總膽汁酸(TBA)水平進(jìn)行分組，分析其肝功能、凝血功能及血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)的變化及對孕婦及圍生兒結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年8月至2018年8月在本院分娩的120例ICP患者作為研究對象，按照TBA水平分組，以10 μmol/L0.05)，具有可比性。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) 符合中華婦產(chǎn)科學(xué)分會關(guān)于ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：主要表現(xiàn)為出現(xiàn)無法解釋的四肢瘙癢;空腹TBA≥10 μmol/L的孕婦;在本院產(chǎn)前檢查、分娩且資料完善的孕婦；肝功能正常但患病后肝功能指標(biāo)升高的孕婦，常規(guī)行B超檢查未見有肝膽疾病;分娩后產(chǎn)婦瘙癢癥狀消失，各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) 患有肝炎、病毒感染(EB病毒和巨細(xì)胞病毒)及膽囊、膽道等疾病的患者。

1.3方法 對所有研究對象進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)前監(jiān)測，囑孕婦注意胎動，超聲檢查監(jiān)測孕婦羊水量及行胎兒監(jiān)護(hù)，并分別給予相應(yīng)治療。輕度ICP組孕婦每1～2周進(jìn)行隨訪，口服熊去氧膽酸和(或)肌肉注射腺苷蛋氨酸治療，如胎兒一般情況好及孕婦各項(xiàng)生化指標(biāo)無明顯加重，孕38～39周計(jì)劃分娩。重度ICP組孕婦住院治療，口服熊去氧膽酸和肌肉注射腺苷蛋氨酸，行護(hù)肝及改善微循環(huán)治療。觀察胎兒情況及孕婦生化指標(biāo)，若無胎兒窘迫及孕婦生化指標(biāo)進(jìn)行性惡化，等待36周后行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠或進(jìn)行計(jì)劃分娩(行小水囊促宮頸成熟后人工破膜引產(chǎn)，觀察羊水情況)，若出現(xiàn)羊水過少或胎兒窘迫可能，或是病情無明顯好轉(zhuǎn)而加重者，及時(shí)行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠，妊娠不足34周則應(yīng)盡量促使胎肺成熟后行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠。

1.4檢測指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn) 分別檢測3組孕婦血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、TBA、總膽紅素(TBIL)和直接膽紅素(DBIL)、纖維蛋白原(FIB)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)等相關(guān)指標(biāo)。ALT正常范圍0～40 U/L，AST正常范圍0～40 U/L，TBIL正常范圍0～20 μmol/L，DBIL正常范圍0～6 μmol/L，TBA正常范圍0～10 μmol/L，F(xiàn)IB正常范圍2～4 g/L，APTT正常范圍21.1～36.5 s，PLT正常范圍100～320×109/L。分別記錄母體情況及圍生兒結(jié)局:胎兒窘迫、胎膜早破、羊水過少、羊水污染(羊水Ⅱ～Ⅲ度渾濁)、早產(chǎn)率(妊娠滿28周不足37周)、終止妊娠孕周、剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血量、新生兒Apgar評分、圍生兒死亡及新生兒需要轉(zhuǎn)新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)治療等情況。

2 結(jié) 果

2.13組孕婦肝功能指標(biāo)比較 輕度ICP組和重度ICP組孕婦TBA、ALT、AST水平均明顯高于對照組，以重度ICP組更明顯，且較輕度ICP組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；重度ICP組孕婦TBIL、DBIL水平均明顯高于輕度ICP組和對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組孕婦TBA、ALT、AST、TBIL、DBIL水平比較

2.23組孕婦血常規(guī)及凝血功能指標(biāo)比較 對照組孕婦FIB、PLT均高于輕度ICP組和重度ICP組，APTT短于輕度ICP組和重度ICP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組孕婦FIB、APTT、PLT水平比較

2.33組圍生兒結(jié)局比較 輕度ICP組和重度ICP組羊水污染(羊水Ⅱ～Ⅲ度渾濁)、胎兒窘迫發(fā)生率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但重度ICP組和輕度ICP組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；輕度ICP組和重度ICP組新生兒平均體質(zhì)量均明顯低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但重度ICP組和輕度ICP組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；輕度ICP組和重度ICP組Apgar評分≤7分者明顯多于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，尤其以重度ICP組更明顯，且與輕度ICP組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；輕度ICP組和重度ICP組圍生兒病死率明顯高于對照組，且重度ICP組高于輕度ICP度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。輕度ICP組和重度ICP組新生兒需要轉(zhuǎn)NICU治療者均明顯多于對照組，且重度ICP組多于輕度ICP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組圍生兒結(jié)局比較

2.43組孕婦妊娠結(jié)局比較 輕度ICP組和重度ICP組孕婦出現(xiàn)早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)比例及產(chǎn)后出血量均明顯高于對照組，且重度ICP組明顯高于輕度ICP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組孕婦胎膜早破、羊水過少比例相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。輕度ICP組和重度ICP組孕婦終止妊娠平均孕周均明顯少于對照組，且重度ICP組少于輕度ICP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 3組妊娠結(jié)局比較

3 討 論

ICP是妊娠期特有的并發(fā)癥之一，其發(fā)病率有明顯的地域和種族差異，在我國ICP發(fā)病率較高的地區(qū)達(dá)6%～10%，主要是四川盆地和長江流域，北方地區(qū)發(fā)病率較低，不到1%[5]。目前，關(guān)于ICP孕期管理、診斷、治療及終止妊娠時(shí)機(jī)等都存在爭議，嚴(yán)重的膽汁淤積與新生兒發(fā)病率有關(guān)，產(chǎn)前檢查可能無法預(yù)測[6]。因此，分析ICP生化指標(biāo)升高與圍生兒結(jié)局的特點(diǎn)有重要價(jià)值。ICP最主要的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)是血清TBA水平升高，伴或不伴肝酶水平升高[7]。在本研究中，重度ICP組孕婦TBA水平明顯高于輕度ICP組和對照組，輕度ICP組孕婦明顯高于對照組，而且重度ICP組孕婦ALT和AST水平也明顯高于輕度ICP組，重度ICP組孕婦TBIL和DBIL水平均明顯高于輕度ICP組和對照組。TBA水平較高的患者中有部分出現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常，即ALT、AST、TBIL、DBIL水平升高，目前關(guān)于TBA水平與肝功能異常的關(guān)系無法明確。國內(nèi)研究認(rèn)為，在ICP患者中ALT水平變化更明顯，可作為肝細(xì)胞損傷的重要診斷指標(biāo)之一，具有較高的靈敏度，TBA與ALT均為ICP診斷的重要指標(biāo)[8]。本研究發(fā)現(xiàn),重度ICP組孕婦肝功能指標(biāo)異常明顯高于輕度ICP組，提示肝功能指標(biāo)可能可以作為評價(jià)ICP病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。

目前，對于ICP是否對凝血功能有影響的研究不多，ICP患者膽汁中膽鹽分泌會減少，導(dǎo)致脂肪吸收不良，因而減少了脂溶性維生素K的吸收，導(dǎo)致肝臟合成凝血因子的功能下降。有文獻(xiàn)報(bào)道，ICP患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的凝血功能障礙，F(xiàn)IB、PLT較正常孕產(chǎn)婦低[9]。ICP患者凝血功能會發(fā)生異常，通過檢測凝血功能，有助于對ICP進(jìn)行臨床診斷[10]。本研究結(jié)果表明，輕度ICP組和重度ICP組孕婦FIB、PLT水平均較對照組明顯降低，APTT較對照明顯延長，產(chǎn)后出血量較對照組明顯增多。

有研究表明，ICP孕婦血中TBA水平明顯升高,胎盤對于TBA的轉(zhuǎn)運(yùn)是可逆的，羊水及胎兒血中TBA水平亦相應(yīng)升高，TBA毒性可影響細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能，高水平TBA毒性可使細(xì)胞死亡[11]。TBA水平升高，造成胎盤絨毛膜血管痙攣，嚴(yán)重影響血流灌注，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)缺氧，甚至出現(xiàn)胎死宮內(nèi)或死產(chǎn)。同時(shí)，缺氧還可導(dǎo)致胎兒神經(jīng)系統(tǒng)異常，出現(xiàn)肛門括約肌松弛，大便釋放于羊水中，出現(xiàn)羊水污染。TBA水平過高，使胎兒體內(nèi)TBA水平增加，胃腸蠕動增多，造成胎糞排泄，導(dǎo)致羊水污染。目前已有研究證實(shí)，ICP可明顯增加新生兒羊水糞染及胎死宮內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。TBA對于新生兒體質(zhì)量及Apgar評分方面仍存在爭議。劉瀅瑜等[14]研究發(fā)現(xiàn)，輕度ICP組和重度ICP組新生兒體質(zhì)量及Apgar評分無明顯差異?？掠碌萚15]研究發(fā)現(xiàn)，隨著ICP程度的加重，新生兒出生體質(zhì)量及Apgar評分下降更明顯。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著ICP嚴(yán)重程度的加重，羊水污染及圍生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，新生兒出生平均體質(zhì)量在重度ICP組和輕度ICP組之間無明顯改變，但較對照組明顯降低。輕度ICP組和重度ICP組胎兒窘迫較對照組明顯增多，而且ICP輕度組和ICP重度組新生兒需要轉(zhuǎn)NICU治療較對照組明顯增多，重度組較輕度組亦明顯增多。

對ICP孕婦建議終止妊娠時(shí)間，輕度ICP在孕38～39周終止妊娠，重度ICP在孕34～37周終止妊娠[7]。對于輕度ICP孕婦,如無其他剖宮產(chǎn)手術(shù)指征，可考慮經(jīng)陰道試產(chǎn)，避免陰道助產(chǎn),剖宮產(chǎn)術(shù)的指征可適當(dāng)放寬；對于重度ICP孕婦,可考慮剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠。本研究提示，ICP對孕婦的主要影響是增加了重度ICP的剖宮產(chǎn)率及產(chǎn)后出血量，而且明顯高于輕度ICP組和對照組，輕度ICP組和對照組剖宮產(chǎn)率無明顯差異。輕度ICP組和重度ICP組孕婦終止妊娠平均孕周較對照組小，早產(chǎn)率高，尤以重度ICP組更明顯，主要是監(jiān)測過程中發(fā)現(xiàn)有羊水過少及胎兒窘迫，及時(shí)終止妊娠。另外，TBA水平升高，可刺激子宮釋放前列腺素類物質(zhì)，因而誘發(fā)宮縮導(dǎo)致自發(fā)性早產(chǎn)。本研究出現(xiàn)4例圍生兒死亡(其孕周為36～37+1周，發(fā)現(xiàn)死胎時(shí)未臨產(chǎn))，孕婦在住院期間待產(chǎn)行胎心監(jiān)護(hù)時(shí)未見異常且未覺胎動異常，B超檢查未見異常。目前無有效方法監(jiān)測胎兒宮內(nèi)情況，故重度ICP孕婦在促胎肺成熟后，為了防止胎兒突然死亡，同時(shí)考慮孕婦意愿，及時(shí)終止妊娠是有必要的。

綜上所述，ICP對母兒健康有風(fēng)險(xiǎn)，母兒不良妊娠結(jié)局與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，尤其是對胎兒及新生兒的影響，臨床上應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，及早發(fā)現(xiàn)重度ICP孕婦，以便及時(shí)治療，改善母兒預(yù)后。