（河北省定州市人民醫(yī)院，河北 保定 073000）

原發(fā)性肝癌為常見惡性腫瘤，現(xiàn)階段多行手術(shù)治療，可有效改善患者的生存預(yù)后，但死亡率呈明顯上升趨勢[1]。多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展至晚期，并可能合并腹腔積液，改善患者生存質(zhì)量已成為目前治療的主要目標(biāo)。原發(fā)性肝癌并腹腔積液患者病情較嚴(yán)重，其體內(nèi)多種腫瘤標(biāo)志物均處于異常表達(dá)狀態(tài)[2]。惡性腫瘤特異性生長因子（TSGF）與惡性腫瘤血管增生密切相關(guān)，其在診斷評估惡性腫瘤時(shí)具有較高的特異性及敏感度，并與病情密切相關(guān)[3]。癌胚抗原（CEA）是腫瘤患者體內(nèi)常見的糖蛋白，是胎兒細(xì)胞和腫瘤組織的共有抗原，除胚胎腫瘤組織外，在成人多種腫瘤組織中均有CEA表達(dá)，腫瘤患者體內(nèi)CEA處于增高狀態(tài)，并與腫瘤基因的變化密切相關(guān)[4]。原發(fā)性肝癌腹腔積液患者體內(nèi)TSGF及CEA水平均處于異常增高狀態(tài)，且與病情密切相關(guān)[5]。順鉑聯(lián)合吉西他濱循環(huán)熱灌注是治療腫瘤腹腔積液的主要手段，但其對腫瘤標(biāo)志物的影響鮮有報(bào)道。本研究中探討了順鉑聯(lián)合吉西他濱循環(huán)熱灌注化療對肝癌腹腔積液患者TSGF和CEA水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性肝癌并腹腔積液；順鉑聯(lián)合紫杉醇化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展；CT或B超檢查發(fā)現(xiàn)至少1處可測量病灶。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎異常；腹腔灌注和化療不耐受者。

病例選擇與分組：選取我院2016年1月至2019年1月收治的原發(fā)性肝癌腹腔積液患者80例，隨機(jī)分為觀察組和對照組，各40例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n=40)Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n=40）

1.2 方法

觀察組患者治療前排空膀胱，采用B超定位腹腔穿刺置管位置，放凈腹腔積液，VR-TRG-Ⅰ型體腔熱灌注系統(tǒng)進(jìn)行高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療干預(yù)，給予順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040812，規(guī)格為每支 2 mL ∶10 mg）80 mg，加入 3 L 0.9%氯化鈉注射液，設(shè)定溫度43℃，并持續(xù)灌注60min，然后腹腔注射順鉑60 mg，夾閉24 h，每15 min變化1次體位，使藥液彌散充分；腹腔注射結(jié)束后第5天進(jìn)行靜脈化療方案干預(yù)，給予注射用吉西他濱（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093404，規(guī)格為每支以吉西他濱計(jì)1.0 g）1 g/m2，加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注30 min，每周1次，持續(xù)干預(yù)2周；給予注射用卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10920028，規(guī)格為每支0.1 g），依照血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）5.0計(jì)算劑量，用250 mL葡萄糖注射液溶解，靜脈滴注1次。對照組患者放凈腹腔積液后不進(jìn)行腹腔灌注，觀察組同期行靜脈化療。2組化療前靜脈滴注鹽酸格拉司瓊注射液（華潤雙鶴利民藥業(yè)＜濟(jì)南＞有限公司，國藥準(zhǔn)字H20045048，規(guī)格為每支以格拉司瓊計(jì)3 mL∶3 mg）3 mg，每日1次，并給予護(hù)肝、補(bǔ)液支持治療。兩組均以3周為1個(gè)治療周期，共治療3個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。CR：腹腔積液完全消失，且維持1個(gè)月以上；PR：腹腔積液減少＞50%，維持4周及以上；SD：腹腔積液增多≤25%或減少≤50%；PD：癥狀加重或腹腔積液增多＞25%，總有效=CR+PR。采用卡氏生活質(zhì)量評分法（KPS）[6]評價(jià)患者生活質(zhì)量，包括改善、穩(wěn)定、下降。改善：KPS評分增加≥10分；穩(wěn)定：KPS評分減少10分以內(nèi)；下降：KPS評分減少≥10分。依照世界衛(wèi)生組織（WHO）化療毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[7]評估不良反應(yīng)，分為0～Ⅳ度，包括血液毒性、腎毒性、肝毒性、超敏反應(yīng)、心臟毒性、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)。治療前后采集患者空腹靜脈血，離心，收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中TSGF和CEA水平，所用試劑盒均購自杭州聯(lián)科生物技術(shù)股份有限公司，并嚴(yán)格遵照試劑盒說明書操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。

表2 兩組患者腹腔積液控制情況比較[例（%)，n=40]Tab.2 Comparison of control of peritoneal effusion between the two groups[case（%），n=40]

表3 兩組患者生活質(zhì)量比較[例（%），n=40]Tab.3 Comparison of quality of life between the two groups[cases（%），n=40]

表4 兩組患者TSGF及CEA水平比較（±s）Tab.4 ComparisonofTSGFandCEA levelsbetweenthetwo groups（±s）

表4 兩組患者TSGF及CEA水平比較（±s）Tab.4 ComparisonofTSGFandCEA levelsbetweenthetwo groups（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05.

組別TSGF（U/mL） CEA（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組對照組t值P值73.84±8.74 74.01±9.38 0.101 0.920 34.84±5.83*55.13±7.05*15.409 0.000 17.94±4.16 18.03±3.29 0.092 0.927 4.02±0.89*8.39±1.21*14.342 0.000

3 討論

目前治療肝癌時(shí)主要選擇清除腫瘤細(xì)胞為主的手術(shù)方案，且術(shù)后多配合使用鉑類、紫杉醇類藥物作為一線化療方案干預(yù)[8]。隨著原發(fā)肝癌患者病情的進(jìn)展，可能導(dǎo)致病灶出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，甚至出現(xiàn)胸腹腔積液，治愈可能性較低，多采用姑息性化療為主，旨在減輕癥狀的同時(shí)控制病情[9]。目前，一線化療方案失敗肝癌患者可選擇適當(dāng)?shù)亩€治療方案（如吉西他濱、多西他賽、鉑類等）[10]。肝癌患者術(shù)后化療臨床復(fù)發(fā)率仍較高，并可能出現(xiàn)大量腹腔積液，腹腔化療逐漸成為治療腹腔積液的重要手段。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n=40]Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups[case（%），n=40]

熱療已成為手術(shù)、生物治療、化療、放療等治療方法后的重要治療手段。一般情況下，熱療時(shí)患者體溫多升高至40～42℃[11]。正常組織和腫瘤組織對溫度的耐受程度不同，加熱至40～43℃時(shí)腫瘤細(xì)胞多已被殺傷，而正常細(xì)胞多不受影響[12]。全身熱療可有效殺滅和抑制轉(zhuǎn)移病灶，并激活體內(nèi)抗腫瘤免疫細(xì)胞活性。此外，腹腔熱灌注化療可有效結(jié)合熱療與腹腔化療，避免腹盆腔局部種植和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的同時(shí)顯著提高腹腔內(nèi)藥物濃度，并有效排出脫落的腫瘤細(xì)胞和組織[13]。多數(shù)化療藥物均經(jīng)門靜脈系統(tǒng)吸收，腹腔熱灌注化療促進(jìn)對門靜脈內(nèi)癌細(xì)胞和肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶的干預(yù)治療，減少體循環(huán)藥物量，減輕不良反應(yīng)[14]。采用腹腔熱灌注對腹腔積液干預(yù)后，可有效改善腹腔積液及腫瘤控制率，提高遠(yuǎn)期生存率[15]。

本研究結(jié)果顯示，順鉑聯(lián)合吉西他濱循環(huán)熱灌注化療可顯著提高肝癌腹腔積液患者的治療有效率，并改善患者生活質(zhì)量。治療后，兩組患者的TSGF及CEA水平均明顯降低，且觀察組顯著低于對照組。CEA是癌胚抗原特性決定簇糖蛋白，是體內(nèi)重要的廣譜腫瘤標(biāo)志物，通過檢測CEA水平可有效評估病情。TSGF的表達(dá)與腫瘤細(xì)胞侵犯胸膜、惡性腫瘤胸腔積液的產(chǎn)生均密切相關(guān)，可作為評估病情的重要指標(biāo)。采用順鉑聯(lián)合吉西他濱循環(huán)熱灌注化療方案干預(yù)，可有效實(shí)現(xiàn)控速、控溫的效果，殺傷腫瘤細(xì)胞；順鉑屬非特異性細(xì)胞周期藥物，可有效抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制；吉西他濱屬重要的抗代謝抗腫瘤藥物，可有效通過嘧啶核苷酸磷酸化酶起到細(xì)胞毒作用，抑制DNA合成，并抑制腫瘤細(xì)胞生長。

綜上所述，采用順鉑聯(lián)合吉西他濱循環(huán)熱灌注化療方案治療肝癌腹腔積液，可有效改善患者病情，降低TSGF和CEA水平。但本研究中臨床樣本量較少，后續(xù)研究需對患者進(jìn)行長期隨訪。