鄭輝虎，何和與

（1.海南省陵水黎族自治縣人民醫(yī)院骨科，海南 陵水 572400；2.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院骨科，海南 ?？?570216）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）為慢性全身性炎癥性疾病，表現(xiàn)為外周關(guān)節(jié)非特異性炎癥，早期病變以滑膜炎為主，患病關(guān)節(jié)及周圍組織呈進(jìn)行性破壞，使受損關(guān)節(jié)發(fā)生功能障礙，致殘率較高[1]。目前尚無特效治療藥物，臨床常使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）、金制劑、免疫抑制劑緩解癥狀，控制疾病進(jìn)展，減少并發(fā)癥[2-3]。甲氨蝶呤為葉酸還原酶抑制劑，通過阻滯脫氧核糖核酸（DNA）合成而抑制細(xì)胞增殖，緩解關(guān)節(jié)滑膜炎癥狀，為臨床控制嚴(yán)重、活動型RA的首選藥物[4]。RA病程長，長期使用甲氨蝶呤對肝臟及血液系統(tǒng)影響較大，機(jī)體抗藥性升高而療效逐漸降低，故應(yīng)優(yōu)化治療方案。艾拉莫德為抗風(fēng)濕藥物，不僅可抗炎、抑制免疫球蛋白和細(xì)胞因子生成，緩解炎性反應(yīng)，還有抗骨吸收、促骨形成作用，減輕對關(guān)節(jié)的破壞[5]。本研究中觀察了艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA的療效及安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》[6]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～65歲。本研究經(jīng)海南省陵水黎族自治縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者自愿參與本研究，且簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期、哺乳期，治療期間有生育要求的婦女；嚴(yán)重肝功能損傷；服用NSAIDs后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過敏反應(yīng)；有活動性消化道潰瘍/出血史；嚴(yán)重精神疾病或智力障礙；對本研究中用藥過敏或存在配伍禁忌。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：主動退出研究；未按規(guī)定服藥；拒絕配合檢查導(dǎo)致臨床資料不完整；出現(xiàn)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷。

病例選擇與分組：選取海南省陵水黎族自治縣人民醫(yī)院2018年1月至2019年6月收治的RA患者120例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各60例。對照組中，4例脫落，56例完成治療；觀察組中，2例脫落，58例完成治療。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

兩組患者治療期間均控制血壓、血脂、血糖，行飲食管理，禁酒。對照組口服甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格為每片2.5 mg），初始劑量每周1次，每次10 mg，第2周劑量增加為每周1次，每次12.5 mg，第3周及以后劑量增加為每周1次，每次15 mg并維持。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用艾拉莫德片（海南先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110084，規(guī)格為每片 25 mg），每次 25 mg，早晚飯后服用。兩組患者均連續(xù)治療6個月。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）疼痛感。以視覺模擬評分（VAS）法[7]評估。患者根據(jù)自我疼痛感覺在10 cm橫線上劃記號，橫線一端為0分，另一端為10分，表示不同程度的疼痛，0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。2）臨床癥狀評估。以28關(guān)節(jié)疾病活動度評分（DAS28）[8]評估，包括壓痛關(guān)節(jié)數(shù)（TJC，個）、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（SJC，個）、紅細(xì)胞沉降率（ESR，mm/h）、整體健康狀態(tài)評估（GH，mm）。根據(jù)公式）計算 DAS28評分，DAS28＜2.6分為病情緩解，2.6～3.2分為疾病活動度低，3.2～5.1分為疾病活動度中，＞5.1分為疾病活動度高。3）生化指標(biāo)。監(jiān)測治療前后血漿 C反應(yīng)蛋白（CRP）、程序性死亡受體1（PD-1）、ESR水平及血清丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）含量。采用DRAGONMED2010型全自動血沉儀（芬蘭DRAGONMED公司）測定ESR，嚴(yán)格按儀器操作說明進(jìn)行并在規(guī)定時間內(nèi)完成；采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測定血漿CRP及PD-1水平，采集患者空腹12 h后與次日晨間采集外周靜脈血3 mL，離心、分離，收集血漿于-80℃保存待測，嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行操作，試劑盒均購自上海酶聯(lián)科技生物有限公司；硫代巴比妥酸法檢測MDA，比色法檢測GSH，黃嘌呤氧化酶法檢測SOD，試劑盒均由美國R&D公司生產(chǎn)。4）不良反應(yīng)。觀察并記錄患者治療期間藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。

療效判定：參考《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》[6]，并結(jié)合VAS評分、DAS28評分對療效進(jìn)行四級評價。控制，臨床癥狀完全/基本消失，VAS評分≤1分，DAS28評分＜1.2分；顯效，臨床癥狀顯著改善，VAS評分介于1～3分，DAS28評分介于1.2～3.2分；有效，臨床癥狀緩解，VAS評分介于3～6分，DAS28評分介于3.2～5.1分；無效，臨床癥狀無緩解或加重，VAS評分＞6分，DAS28評分＞5.1分?？傆行?控制+顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[case（%）]

表3 兩組患者VAS評分及DAS28評分比較（±s，分）Tab.3 Comparison of VAS and DAS28 scores between the two groups（±s，point）

表3 兩組患者VAS評分及DAS28評分比較（±s，分）Tab.3 Comparison of VAS and DAS28 scores between the two groups（±s，point）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05；as well as Tab.4.

組別V A S評分 D A S 2 8評分觀察組（n=5 8）對照組（n=5 6）t值P值治療前7.1 6±1.1 2 7.0 9±1.2 7 0.3 1 2 0.7 5 5治療后2.7 3±0.9 8*3.2 4±1.2 3*2.4 5 2 0.0 1 5治療前6.9 4±1.7 5 6.8 5±1.6 3 0.2 8 3 0.7 7 7治療后2.9 7±1.0 8*3.3 9±1.1 7*1.9 9 2 0.0 4 8

表4 兩組患者生化指標(biāo)水平比較(±s)Tab.4 Comparison of biochemical indexes between the two groups(±s)

表4 兩組患者生化指標(biāo)水平比較(±s)Tab.4 Comparison of biochemical indexes between the two groups(±s)

CRP（mg/L） PD-1（ng/mL） ESR（mm/h） MDA（μmol/L） GSH-Px（pg/mL） SOD（U/mL）組別觀察組（n=58）對照組（n=56）t值P值治療前57.25±8.47 56.83±8.64 0.262 0.793治療后24.41±4.79*29.36±4.87*5.471＜0.001治療前37.11±4.96 36.62±5.24 0.512 0.609治療后21.17±3.62*27.59±4.35*8.577＜0.001治療前57.39±9.68 57.64±10.03 0.135 0.892治療后28.65±4.13*32.81±4.36*5.231＜0.001治療前5.63±1.48 5.54±1.51 0.321 0.748治療后3.18±1.13*3.67±1.24*2.206 0.029治療前68.24±9.17 67.83±9.04 0.240 0.811治療后88.47±8.35*84.69±8.56*2.386 0.018治療前64.93±11.06 65.22±11.32 0.138 0.890治療后83.45±9.68*79.64±10.33*2.033 0.044

表5 兩組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]Tab.5 Comparison of incidence of adverse drug reactions between the two groups[case（%）]

3 討論

RA是自身免疫系統(tǒng)疾病，因飲食、環(huán)境、遺傳、感染等多種因素作用致病，發(fā)病緩慢，早期表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、腫脹，若無干預(yù)可進(jìn)展至關(guān)節(jié)畸形、骨性強直，甚至關(guān)節(jié)脫位，造成不同程度運動功能障礙[9]。目前尚無有效根治方法，臨床以控制關(guān)節(jié)及組織炎癥、恢復(fù)關(guān)節(jié)功能、預(yù)防關(guān)節(jié)畸形為主要治則。甲氨蝶呤為細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期，通過抑制二氫葉酸還原酶，最終干擾DNA的合成，抑制T淋巴細(xì)胞及亞群增殖，發(fā)揮免疫抑制作用，可有效緩解癥狀，但起效慢，長期使用不良反應(yīng)較多[10]。

艾拉莫德可抑制核因子κB（NF-κB）活性與BK蛋白的表達(dá)進(jìn)而抑制炎性因子生成，抑制花生四烯酸級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而減少炎性分泌物中前列腺素E2（PGE2）水平，具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用；還可降低RA患者免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM）水平，具有免疫抑制作用；另外，對白細(xì)胞介素 1（IL-1）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎因子的調(diào)控，具有控制RA及RA引起的骨流失雙重效果，抑制骨髓內(nèi)水腫，抗炎及免疫抑制作用好[11]，但同樣在迅速控制RA癥狀方面效果不佳[12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率顯著高于對照組，VAS評分及DAS28評分均顯著低于對照組。表明二者聯(lián)用治療RA臨床療效確切，能顯著緩解患者的臨床癥狀，減輕疼痛感，控制疾病進(jìn)展。

CRP屬急性時相反應(yīng)蛋白，是炎癥和組織損傷非特異性標(biāo)志物，急性炎癥、組織損傷等發(fā)生時，其血清含量迅速上升，可用于監(jiān)測RA疾病活動狀況和嚴(yán)重程度[13]。PD-1為免疫抑制分子，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)時，T細(xì)胞持續(xù)活化、促炎因子過度表達(dá)，產(chǎn)生危險信號，進(jìn)而上調(diào)PD-1的表達(dá)。張力等[14]研究發(fā)現(xiàn)，PD-1表達(dá)水平與RA疾病活動度呈正相關(guān)，RA患者在急性期時ESR明顯增多，故檢測CRP，PD-1，ESR可從生化水平上反映RA疾病活動度，評估疾病治療效果。本研究中治療后，觀察組血漿CRP，PD-1，ESR水平均明顯低于對照組，表明艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA可有效降低RA疾病活動度，延緩疾病進(jìn)展，與李連菊等[15]的研究結(jié)果有一致性。

氧化應(yīng)激與RA的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，當(dāng)機(jī)體氧化-抗氧化系統(tǒng)失衡，活性氧蓄積，可誘發(fā)細(xì)胞毒性反應(yīng)，造成關(guān)節(jié)、組織進(jìn)一步損傷。MDA是氧自由基作用與脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)形成的產(chǎn)物，可間接反映機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)[16]。GSH-Px為過氧化物分解酶，可清除由活性氧和氫氧根離子誘發(fā)的脂質(zhì)過氧化物，保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及功能完整，其含量可評價機(jī)體抗氧化水平[17]。SOD為抗氧化酶，可將超氧根離子轉(zhuǎn)化為O2及H2O2，是機(jī)體清除超氧自由基的首要物質(zhì)，也是氧化應(yīng)激反應(yīng)的非特異性輔助診斷指標(biāo)[18]。當(dāng)RA處于活動期時，組織內(nèi)SOD和GSH-Px水平均顯著下降，導(dǎo)致機(jī)體抗氧化能力降低，不能及時清除脂質(zhì)過氧化代謝產(chǎn)物，直接或間接導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜及骨質(zhì)損傷[19]。治療后觀察組較對照組血清MDA含量明顯更低，GSH-Px，SOD含量明顯升高，表明艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA可有效減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，緩解臨床癥狀，控制病情發(fā)展。另外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況相當(dāng)，表明在甲氨蝶呤基礎(chǔ)上增加艾拉莫德治療RA并不會增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，安全性好。

綜上所述，艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA療效顯著，可有效減輕患者疼痛感和疾病活動度，下調(diào)血漿CRP，PD-1，ESR水平，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，控制疾病進(jìn)展，且安全性好。