付岳亞

（河南省南陽市第二人民醫(yī)院腫瘤二科 南陽 473003）

直腸癌早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，確診時約有20%的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移，即使實(shí)施根治性手術(shù)治療，術(shù)后仍有40%左右的患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，5 年生存率較低[1～2]。對于轉(zhuǎn)移性直腸癌患者的治療臨床首選化療，F(xiàn)OLFIRI 方案較為常見，能促使腫瘤細(xì)胞凋亡，拮抗腫瘤細(xì)胞紡錘體形成，改善患者病情[3]。因腫瘤細(xì)胞存在耐藥現(xiàn)象，單一使用FOLFIRI 方案治療患者無瘤生存期較短，預(yù)后欠佳。貝伐珠單抗（BV）屬于重組抗人血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）單克隆抗體，可結(jié)合VEGF，拮抗腫瘤新生血管形成，發(fā)揮抗腫瘤作用[4]。本研究分析BV 聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性直腸癌患者效果，為后期制定治療方案提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院于2016 年2 月～2018 年1 月收治的90 例轉(zhuǎn)移性直腸癌患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對照組，各45 例。聯(lián)合組女10 例，男 35 例；年齡 37～78 歲，平均（46.32±2.10）歲；盆腔轉(zhuǎn)移15 例，肺轉(zhuǎn)移12 例，肝轉(zhuǎn)移27 例，其他9例；黏液癌5 例，腺癌40 例。對照組女13 例，男32例；年齡 35～79 歲，平均（46.25±2.03）歲；盆腔轉(zhuǎn)移14 例，肺轉(zhuǎn)移 11 例，肝轉(zhuǎn)移 29 例，其他 6 例；黏液癌7 例，腺癌38 例。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《現(xiàn)代腫瘤學(xué)》[6]中轉(zhuǎn)移性直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理檢查確診；年齡≥18歲；預(yù)計(jì)生存期＞3 個月；患者及其家屬簽署知情同意書；凝血功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：長期使用免疫抑制劑；精神疾病或認(rèn)知功能障礙；合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；合并嚴(yán)重心腦血管疾?。贿^敏體質(zhì)。

1.3 治療方法 對照組行FOLFIRI 方案化療，第1天靜脈滴注鹽酸伊立替康注射液（國藥準(zhǔn)字H20143126）180 mg/m2、注射用亞葉酸鈣（國藥準(zhǔn)字H20060198）400 mg/m2、氟尿嘧啶注射液（國藥準(zhǔn)字H21024236）400 mg/m2，連續(xù)化療 4 個周期，每個周期2 周。聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上使用BV（國藥準(zhǔn)字S20190040） 治療，0.9%氯化鈉溶液 100 ml+BV 1 mg/kg 靜脈滴注，時間控制在 30～60 min，每 2 周給藥1 次，共治療4 次。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：腫瘤病灶完全消失，維持4 周以上未復(fù)發(fā)為完全緩解（CR）；腫瘤體積縮小≥50%，維持4 周以上未復(fù)發(fā)為部分緩解（PR）；腫瘤體積縮小＜50%，或增大＜20%為穩(wěn)定（SD）；腫瘤體積增大≥20%，或無明顯縮小，或出現(xiàn)新的病灶為進(jìn)展（PD）。治療總有效=CR+PR。（2）采集治療前、治療4 個周期后兩組患者空腹肘靜脈血5 ml，離心取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測血清環(huán)氧化酶-2（COX-2）、VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）。（3）隨訪 3 年，比較兩組預(yù)后情況：生存時間和無疾病進(jìn)展時間。（4）兩組不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、周圍神經(jīng)炎、腎功能不全、脫發(fā)、肝功能不全等）發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 與對照組相比，聯(lián)合組治療總有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組預(yù)后情況比較 聯(lián)合組生存時間和無疾病進(jìn)展時間較對照組長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組預(yù)后情況比較（月，）

表2 兩組預(yù)后情況比較（月，）

組別 n 生存時間 無疾病進(jìn)展時間對照組聯(lián)合組45 45 tP 17.16±2.15 21.32±2.37 8.721 0.000 6.42±1.65 10.24±1.87 10.275 0.000

2.3 兩組腫瘤標(biāo)志物比較 治療前兩組腫瘤標(biāo)志物各指標(biāo)比較無明顯差異（P＞0.05），治療后聯(lián)合組腫瘤標(biāo)志物各指標(biāo)較對照組低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（）

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（）

MMP-9（mg/L）治療前 治療后對照組聯(lián)合組組別 n COX-2（ng/L）治療前 治療后VEGF（pg/ml）治療前 治療后45 45 tP 726.75±132.65 719.65±131.58 0.255 0.799 428.54±105.39 351.84±93.87 3.646 0.001 433.82±53.64 431.97±52.48 0.165 0.869 345.32±41.26 304.15±30.47 5.385 0.000 308.10±46.32 306.09±45.87 0.207 0.837 242.78±34.15 198.15±28.57 6.724 0.000

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

直腸癌發(fā)生與吸煙、高蛋白飲食、家族性腸息肉密切相關(guān)，患者早期無典型性表現(xiàn)，不易受到重視，確診時多已發(fā)生轉(zhuǎn)移，根治手術(shù)治療效果欠佳。FOLFIRI 化療方案是治療轉(zhuǎn)移性直腸癌常用手段，其中伊立替康可經(jīng)代謝產(chǎn)物SN-38 損傷DNA 單鏈，對腫瘤細(xì)胞DNA 復(fù)制造成影響，起到抗腫瘤目的；5-氟尿嘧啶可殺傷增殖期腫瘤，尤其S 期細(xì)胞，還可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶活性，阻止細(xì)胞DNA 形成；亞葉酸鈣可提供大量還原性葉酸，增強(qiáng)5-氟尿嘧啶作用[7～8]。諸藥合用可改善機(jī)體腫瘤負(fù)荷，降低病灶轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)。但單一治療方案臨床緩解率較低，且患者5 年生存率無明顯提高。

BV 可阻礙VEGF 結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞受體，降低腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷修復(fù)能力，促進(jìn)腫瘤血管萎縮，致使腫瘤細(xì)胞凋亡、壞死，還可對腫瘤細(xì)胞核DNA 擴(kuò)增速度造成影響，致使紡錘體分裂速度減慢，進(jìn)而有效抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、復(fù)制，發(fā)揮抗腫瘤作用[9～10]。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，聯(lián)合組治療總有效率更高，治療后 COX-2、VEGF、MMP-9 水平更低，生存時間和無疾病進(jìn)展時間較對照組長（P＜0.05），兩組各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著性差異（P＞0.05），提示BV 聯(lián)合化療可提高轉(zhuǎn)移性直腸癌患者臨床療效，降低血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物水平，且未增加毒副作用，有利于患者預(yù)后。BV 可使腫瘤細(xì)胞缺血時間延長，增加對腫瘤細(xì)胞器、細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的破壞，使腫瘤標(biāo)志物釋放減少，并可使腫瘤細(xì)胞氧化應(yīng)激性損傷提高，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞核DNA 分裂速度減慢，進(jìn)而抑制腫瘤生長。同時BV 可優(yōu)化腫瘤組織微血管結(jié)構(gòu)，改善血管通透性、組織密度，提高腫瘤組織對細(xì)胞毒藥物攝取率，增強(qiáng)化療效果。

綜上所述，在轉(zhuǎn)移性直腸癌患者中行BV 聯(lián)合化療不會增加毒副作用，并可提高臨床療效，降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者預(yù)后。