陸瑞敏，方朝暉，忻 凌

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)已被公認(rèn)為世界范圍的公共衛(wèi)生疾病，而肥胖引起的胰島素抵抗以及糖脂毒性是其發(fā)病的高危因素。以往的研究證明，脂毒性的產(chǎn)生是由于機(jī)體葡萄糖濃度和游離脂肪酸濃度升高,誘導(dǎo)胞內(nèi)脂質(zhì)信號(hào)分子如內(nèi)源性三酰甘油的堆積。這種慢性脂毒性狀態(tài)，對(duì)胰島β細(xì)胞功能會(huì)起到惡化作用。近年來(lái)，學(xué)者們多從中醫(yī)藥增加胰島素敏感性、改善胰島β細(xì)胞功能等方面入手，探討中醫(yī)藥防治肥胖型T2DM的作用機(jī)制。例如從肝胃郁熱、氣虛痰濁論治肥胖型T2DM，或從炎癥因子等方面研究其作用機(jī)制。本研究旨在探索具有益氣活血作用的丹蛭降糖膠囊對(duì)T2DM伴肥胖患者的胰島素抵抗及脂毒性改善的效果，進(jìn)而為早期防控T2DM提供參考。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) T2DM西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》；參照中國(guó)肥胖問(wèn)題工作組的建議，將體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)≥28 kg/m定為肥胖；中醫(yī)證型診斷參照《糖尿病中醫(yī)防治指南》中痰瘀互阻辨證分型標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)；年齡20～80歲；簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡<20歲，或>81歲；②妊娠期、哺乳期及準(zhǔn)備妊娠的婦女；③過(guò)敏體質(zhì)或?qū)χ兴幊煞诌^(guò)敏；④近1個(gè)月內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒、腎炎、心功能不全、感染、發(fā)熱等原因引起的腎功能損傷；⑤患有嚴(yán)重心、腦、腎或造血系統(tǒng)疾病。

1.4 一般資料 80例來(lái)源于2016年12月至2019年6月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM且BMI≥28 kg/m的患者，被隨機(jī)分成對(duì)照組和治療組，每組40例。其中對(duì)照組男24例，女16例；年齡30～79歲，平均年齡(54.70±13.58)歲；BMI 25.51～37.88 kg/m，平均BMI(29.85±2.63)kg/m。治療組男27例，女13例；年齡32～80歲，平均年齡(59.67±10.84)歲；BMI 25.64～36.78 kg/m，平均BMI(28.76±2.86)kg/m。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(性別：

χ

=0.487，

P

=0.485；年齡：

t

=-1.809，

P

=0.074；BMI：

Z

=-2.411，

P

=0.016)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 對(duì)照組：基礎(chǔ)治療(糖尿病健康宣教及飲食、運(yùn)動(dòng)干預(yù)，予以控制血糖、血壓、調(diào)節(jié)血脂等基礎(chǔ)用藥，并根據(jù)患者臨床癥狀及時(shí)對(duì)癥治療)。治療組：在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用丹蛭降糖膠囊(批準(zhǔn)文號(hào)：皖藥制字Z200900006；組方：太子參、生地黃、牡丹皮、澤瀉、菟絲子、水蛭；輔料為糊精；劑型為膠囊；每瓶50粒，每粒0.4 g；由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院生產(chǎn))，每次4粒，每日2次，飯后0.5 h口服。療程4周，門(mén)診隨訪。

2.2 觀察指標(biāo) 空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2小時(shí)血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPG)、三酰甘油(triglycerides，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL)、載脂蛋白A(apolipoprotein A，APO-A)、載脂蛋白B(apolipoprotein B，APO-B)、尿酸(uric acid，UA)均由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院生化實(shí)驗(yàn)室測(cè)定。根據(jù)FPG、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)水平計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)。

I

(HOMA-IR)=

c

(FPG)×

J

(FINS)/22.5。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療前后FPG、2hPG水平比較 兩組患者治療前FPG、2hPG水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。治療后兩組患者FPG、2hPG水平均較治療前明顯下降(

P

<0.05)；與對(duì)照組比較，治療組患者治療后FPG水平下降程度更為明顯(

P

<0.05)，2hPG水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)，提示加用丹蛭降糖膠囊治療，患者FPG得到更好的控制。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后FPG、2hPG水平比較

3.2 兩組患者治療前后HOMA-IR水平比較 治療前兩組患者HOMA-IR水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。治療后兩組患者HOMA-IR水平均明顯下降(

P

<0.05)，治療組患者治療前后HOMA-IR差值顯著大于對(duì)照組(

P

<0.05)。見(jiàn)表2。3.3 兩組患者治療前后血脂及UA水平比較 治療前兩組患者TG、TC、LDL、HDL、APO-A、APO-B、UA水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。與治療前比較，治療后兩組患者TG、APO-B、UA水平均明顯下降，HDL明顯升高(

P

<0.05)，且治療后治療組患者TG、APO-B及UA水平降低程度顯著大于對(duì)照組(

P

<0.05)；兩組治療前后TC、LDL、APO-A水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療前后HOMA-IR的比較

表3 兩組治療前后血脂、尿酸水平比較

4 討論

T2DM發(fā)展至今，肥胖已成為其鮮明的現(xiàn)代發(fā)病特點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，超重(25 kg/m≤BMI<30 kg/m)人群的糖尿病患病率是體質(zhì)量正常者(BMI<25 kg/m)的2倍。肥胖誘發(fā)的脂毒性以及胰島素抵抗，成為加速T2DM發(fā)病及其并發(fā)癥進(jìn)展的重要因素。近年來(lái)，熱門(mén)降糖藥物胰高血糖素樣肽-1及二肽基肽酶4抑制劑均是以控制血糖、減輕體質(zhì)量為治療靶點(diǎn)。而關(guān)于肥胖與消渴，早在我國(guó)古代便有記載?！端貑?wèn)·通評(píng)虛實(shí)論》：“凡治消癉……甘肥貴人，則膏梁之疾?！薄端貑?wèn)·奇病論》：“肥者令人內(nèi)熱……故其氣上逆，轉(zhuǎn)為消渴?！泵鞔额惤?jīng)·藏象類·老壯少小脂膏肉瘦之別》曰：“膏者即肥之脂膏，謂如豕肉之紅白相間……凝者曰脂，澤者曰膏。”膏脂，既指肥厚油膩的食物，也指過(guò)度堆積的脂肪組織，可見(jiàn)肥胖與消渴的關(guān)系由來(lái)已久?，F(xiàn)代人安逸少勞、營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩的生活方式成為T(mén)2DM發(fā)病的關(guān)鍵因素，長(zhǎng)期高熱量、高脂肪型食物的過(guò)度攝入給機(jī)體正常代謝帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致脾胃超負(fù)荷運(yùn)作，久則不堪重負(fù)，運(yùn)化失司，膏粱之氣不得轉(zhuǎn)化，積聚成痰，阻遏氣血運(yùn)行，致瘀血內(nèi)生。消渴病機(jī)為陰虛燥熱，日久燥熱則消谷耗液，灼津生痰，亦致痰濁中阻、血行不暢?？梢?jiàn)，“脂”“膏”與“瘀”，共同作用，相互交結(jié)，逐漸累及周身經(jīng)絡(luò)臟腑，發(fā)展為T(mén)2DM及其諸多并發(fā)癥。本研究采用具有益氣活血作用的中藥復(fù)方制劑丹蛭降糖膠囊，觀察用藥前后與脂毒性密切相關(guān)的胰島素抵抗、TG等指標(biāo)的變化，以了解益氣活血中藥對(duì)于肥胖型T2DM患者脂毒性的改善作用。本制劑核心中藥為牡丹皮、水蛭、太子參、澤瀉、生地黃、菟絲子。其中太子參益氣健脾助運(yùn)；澤瀉化痰利濕濁；牡丹皮、水蛭活血化瘀力強(qiáng)，可推行氣血，以化瘀濁；生地黃、菟絲子滋腎養(yǎng)陰，顧護(hù)消渴陰虛燥熱之根本。全方通補(bǔ)兼施，補(bǔ)不礙邪，攻不傷正。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明：牡丹皮、太子參、澤瀉均有較好的調(diào)脂作用，牡丹皮水提物可有效降低T2DM小鼠的血糖、血清膽固醇水平，提高超氧化物歧化酶活性，發(fā)揮抗氧化作用；太子參多糖可有效降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠血清TC、TG、LDL水平，增高HDL水平；澤瀉能夠有效降低健康人血液中TG、APO-B、LDL等含量；水蛭素通過(guò)結(jié)合凝血酶，抑制血小板聚集，具有抗凝、抗血栓作用；生地黃梓醇則是通過(guò)改善葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)，減少胰島素抵抗；菟絲子黃酮能顯著降低T2DM大鼠TG水平，其水提物被證實(shí)可促進(jìn)大鼠體外脂肪組織釋放游離脂肪酸，促進(jìn)脂肪分解。由此可見(jiàn)，組方中藥物對(duì)脂質(zhì)代謝均發(fā)揮積極作用。與其他調(diào)節(jié)血脂中藥相比，丹蛭降糖膠囊中水蛭還發(fā)揮蟲(chóng)類藥物活血化瘀、疏利經(jīng)絡(luò)的優(yōu)勢(shì)。本課題組既往研究也證明其具有血管內(nèi)皮保護(hù)作用。

本研究結(jié)果初步表明，具有益氣活血作用的丹蛭降糖膠囊可明顯降低T2DM伴肥胖患者的TG、APO-B等水平，升高HDL水平，促進(jìn)脂肪分解，增強(qiáng)胰島素敏感性，緩解胰島素抵抗，同時(shí)也可明顯降低患者UA水平，提示丹蛭降糖膠囊對(duì)降低患者UA也有較好療效。丹蛭降糖膠囊具有益氣血、化瘀濁、通經(jīng)絡(luò)之效，可解決肥胖之“膏”“脂”凝結(jié)致瘀病理狀態(tài)，可有效地減少患者脂毒性早期產(chǎn)物，快速糾正糖、脂代謝紊亂，明顯改善肥胖型T2DM患者胰島素抵抗及脂毒性狀態(tài)。本研究為早期防治糖尿病，抑制并發(fā)癥進(jìn)展提供新的治療方法與思路。