王 鑫，張曉冬，趙麗娟，鄒 洋，楊文榮，高 選▲，溫紅玲

1.山東大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)研究中心/國家輔助生殖與優(yōu)生工程技術(shù)研究中心/生殖內(nèi)分泌教育部重點實驗室(山東大學(xué))，山東濟南 250001；2.山東大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，山東濟南 250012；3.泰安市中心醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，山東泰安 271000

多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性常見的一種生殖功能障礙與代謝異常性疾病，在育齡期女性中的患病率為 5%～20%，在無排卵的不孕患者中的發(fā)病率高達70%[1]。性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)是由肝臟合成與分泌的糖蛋白，也是重要的性激素載體，其與胰島素抵抗(IR)密切相關(guān)[2]。硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)是主要由腎上腺皮質(zhì)分泌的雄激素，與女性青春期第二性征的發(fā)育關(guān)系密切。有研究表明，SHBG可以影響其他性激素的水平及糖脂代謝，其升高可能是2型糖尿病、代謝綜合征發(fā)生的危險因素之一[3]。近年來也有文獻報道，不同SHBG水平與PCOS的病因和臨床特征有關(guān)[4]。PCOS的病因可能與下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能異常有關(guān)，其臨床特征會隨著年齡的增長而產(chǎn)生變化[5]。但是，目前分年齡階段對不同SHBG水平的PCOS患者進行大樣本量的研究較少。本研究旨在探討不同年齡階段的PCOS人群SHBG水平與空腹胰島素(FINS)、DHEA-S、血脂等指標(biāo)之間的關(guān)系，從而進一步了解PCOS病因，為PCOS臨床診治提供新的技術(shù)支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月1日至2019年8月30日在山東大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)研究中心就診的3 349例PCOS患者的FINS、性激素和血脂檢測資料，按照SHBG的水平將3 349例PCOS患者分為SHBG低值組(SHBG<32.4 nmol/L，n=1 780)和SHBG高值組(SHBG≥32.4 nmol/L，n=1 569)，為消除年齡因素的影響，特對兩組研究對象根據(jù)年齡進行分層(<25歲、25～<30歲、30～<35歲、≥35歲)研究。PCOS的診斷根據(jù)2011年P(guān)COS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]進行。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦；患有其他雄激素過多相關(guān)疾病，例如庫欣綜合征、高泌乳素血癥、先天性腎上腺增生、分泌雄激素的腫瘤、垂體生長激素瘤。

1.2儀器與試劑 激素指標(biāo)采用羅氏Cobas e601全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑、質(zhì)控品、各項目原裝定標(biāo)液進行檢測。血脂指標(biāo)采用羅氏Cobas c702全自動生化分析儀、全套生化指標(biāo)檢測配套試劑、質(zhì)控品、各項目原裝定標(biāo)液進行檢測，包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)。所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行操作。以上各指標(biāo)的批間變異系數(shù)和批內(nèi)變異系數(shù)均<10%。

1.3方法 所有研究對象在月經(jīng)結(jié)束后第2～5天采集靜脈血標(biāo)本3～5 mL，月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)者可在激素撤退出血后相同時間或盆腔超聲證實無優(yōu)勢卵泡時采集靜脈血標(biāo)本。采集標(biāo)本當(dāng)日13:00之前的血液標(biāo)本待血液凝固后3 500 r/min 離心10 min，分離出血清，用于激素和血脂檢測，若當(dāng)日未檢測血液標(biāo)本，則放置2～8 ℃冷藏箱冷藏，次日8：00完成激素和血脂的檢測。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者在不同年齡階段的構(gòu)成比比較 SHBG低值組患者和SHBG高值組患者在各年齡階段的構(gòu)成比比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=20.38，P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者在不同年齡階段的構(gòu)成比比較[n(%)]

2.2兩組患者血清FINS比較 同一年齡階段中，SHBG低值組患者FINS明顯高于SHBG高值組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；SHBG低值組中，隨著患者年齡的增加，F(xiàn)INS呈現(xiàn)遞減的趨勢，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而SHBG高值組中此變化趨勢不明顯。見表2。

表2 兩組患者血清FINS比較[M(P25，P75)，mIU/L]

2.3兩組患者血清DHEA-S比較 在<25歲、25～<30歲、30～<35歲幾個年齡階段PCOS患者中，SHBG低值組患者DHEA-S明顯高于SHBG高值組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。雖然≥35歲PCOS患者中，SHBG低值組患者DHEA-S也高于SHBG高值組患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；SHBG低值組和SHBG高值組患者隨著年齡的增加，DHEA-S均呈現(xiàn)遞減的趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血清DHEA-S比較[M(P25，P75)，μg/dL]

2.4兩組患者血清TG比較 同一年齡階段中，SHBG低值組患者TG明顯高于SHBG高值組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；SHBG低值組和SHBG高值組患者隨著年齡的增加，TG均呈現(xiàn)遞增的趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清TG比較[M(P25，P75)，mmol/L]

2.5兩組患者血清TC比較 在<25歲、 25～<30歲、30～<35歲幾個年齡階段PCOS患者中，SHBG低值組患者TC明顯高于SHBG高值組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。雖然年齡≥35歲PCOS患者中，SHBG低值組患者TC也高于SHBG高值組患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；在<25歲、25～<30歲和30～<35歲幾個年齡階段PCOS患者中，SHBG低值組和SHBG高值組患者隨著年齡的增加，TG均呈現(xiàn)遞增的趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者血清TC比較

2.6兩組患者血清HDLC比較 同一年齡階段中，SHBG低值組患者HDLC明顯低于SHBG高值組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；SHBG低值組和SHBG高值組患者隨著年齡的增加，HDLC變化不明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組患者血清HDLC比較

2.7兩組患者血清LDLC比較 在<25歲、 25～<30歲、30～<35歲幾個年齡階段PCOS患者中，SHBG低值組患者LDLC明顯高于SHBG高值組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。雖然≥35歲PCOS患者中，SHBG低值組患者LDLC也高于SHBG高值組患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；SHBG低值組中<25歲、25～<30歲、30～<35歲患者，以及SHBG高值組患者隨著年齡的增加，LDLC均呈現(xiàn)遞增的趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表7。

表7 兩組患者血清LDLC比較

2.8各年齡階段SHBG與FINS、性激素、血脂指標(biāo)的相關(guān)分析 <25歲、25～<30歲、30～<35歲、≥35歲PCOS患者血清SHBG與 HDLC呈正相關(guān)(P<0.05)，除≥35歲年齡階段，SHBG與FINS、DHEA-S、TC、TG、LDLC呈負相關(guān)(P<0.05)。見表8。

表8 各年齡階段SHBG與FINS、性激素、血脂指標(biāo)的相關(guān)系數(shù)

3 討 論

PCOS患者大多數(shù)臨床表現(xiàn)為月經(jīng)異常、雄激素過多等，且常合并高脂血癥、糖尿病等多種代謝并發(fā)癥，伴有明顯的IR。有研究表明，SHBG基因為PCOS的候選基因，SHBG可能與PCOS的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系[7]。本研究結(jié)果顯示，3 349例PCOS患者中，有1 780例患者SHBG降低，約占53%，低于戰(zhàn)思恩等[8]的研究結(jié)果，這可能與本研究樣本量較大有關(guān)，也可能與研究人群的地區(qū)差異有關(guān)。

胰島素在調(diào)節(jié)SHBG的代謝中發(fā)揮著極其重要的作用，高胰島素血癥可使血液循環(huán)中的SHBG降低，從而導(dǎo)致性激素水平發(fā)生失調(diào)，血清中的雄激素水平升高，而雄激素水平的升高又可引起胰島素的清除減少，從而更進一步加重IR，導(dǎo)致了惡性循環(huán)的形成[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，同一年齡階段中，SHBG低值組患者的FINS水平明顯高于SHBG高值組患者，且SHBG與FINS呈負相關(guān)，這說明了SHBG與胰島素的代謝有著密切的關(guān)系，與劉穎華等[10]的研究結(jié)果一致。另有國外文獻報道，IR與人群年齡相關(guān)[11]。丁春麗等[12]也指出年齡是PCOS患者發(fā)生IR的重要危險因素。而本研究發(fā)現(xiàn)SHBG低值組FINS隨著年齡的增長而降低，但SHBG高值組并未發(fā)現(xiàn)FINS與年齡增長的變化規(guī)律。如何校正其他影響因素，驗證年齡是基礎(chǔ)FINS的獨立影響因素還需要進一步探究。

本研究發(fā)現(xiàn)，在<25歲、25～<30歲、30～<35歲幾個年齡階段中，SHBG低值組患者DHEA-S明顯高于SHBG高值組患者，且血清DHEA-S與SHBG呈負相關(guān)。有研究指出，PCOS患者FINS升高，進一步使腎上腺對促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的敏感性增加，從而產(chǎn)生更多的DHEA-S，可進一步轉(zhuǎn)化為睪酮等雄激素[13]。本研究也發(fā)現(xiàn)，高水平的FINS患者SHBG分泌減少，一定程度上解釋了PCOS患者DHEA-S與SHBG的負相關(guān)關(guān)系。同時有研究指出，女性伴隨年齡的增長，雄激素會有所降低[14]?？紤]原因為隨著年齡的增長，下丘腦的促性腺激素釋放激素的釋放量逐漸減少，導(dǎo)致性腺和腎上腺的雄激素釋放減少。本研究中兩組患者的DHEA-S隨著年齡的增加均呈現(xiàn)遞減的趨勢，與文獻[14]研究結(jié)論相吻合，說明PCOS患者和普通人群的表現(xiàn)是一致的。

WINTERS等[15]認為SHBG是調(diào)節(jié)血脂的關(guān)鍵蛋白。本研究發(fā)現(xiàn)，除≥35歲年齡階段的TC、DHEA-S和LDLC，SHBG低值組PCOS患者TG、TC、DHEA-S、LDLC高于SHBG高值組，血清TG、TC、DHEA-S、LDLC與SHBG呈負相關(guān)；SHBG低值組PCOS患者HDLC低于SHBG高值組，血清HDLC與SHBG呈正相關(guān)，表明低水平SHBG可能與PCOS患者脂類代謝有關(guān)?？紤]可能原因為SHBG和FINS影響糖的代謝，糖的代謝又通過三羧酸循環(huán)的樞紐相互轉(zhuǎn)化而影響到脂類代謝。那么人工升高SHBG水平是否可以輔助糾正脂類代謝異常呢？以上研究又是否可以為研究降脂藥物提供新思路呢？ 目前，探討血脂與年齡關(guān)系的各項研究觀點不甚一致。大多數(shù)研究表明，在老年前期血脂(TG、TC、LDLC)隨著年齡的增長而升高，HDLC隨著年齡的增加而降低[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，除≥35歲年齡階段的TC、LDLC，PCOS患者血脂(TG、TC、LDLC)水平隨著年齡增加而升高，但HDLC隨著年齡未發(fā)現(xiàn)明顯的變化趨勢，這可能與本研究中研究對象僅限于PCOS患者有關(guān)。

隨著年齡的增長，SHBG低值組的PCOS患者FINS降低。降血糖作用的FINS降低會增加發(fā)生糖尿病的風(fēng)險；不同水平SHBG的PCOS患者DHEA-S也會隨年齡增長出現(xiàn)降低，低水平的DHEA-S是心臟疾病的獨立危險因素；不同水平SHBG的PCOS患者血脂水平(TG、TC、LDLC)會隨年齡的增加而升高，血脂的紊亂可導(dǎo)致心肌梗死、動脈粥樣硬化和高血壓病的發(fā)病風(fēng)險增加。建議已有月經(jīng)初潮的女性，出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律的表現(xiàn)，應(yīng)積極排查是否患有PCOS，確診為PCOS的患者建議常規(guī)篩查SHBG，若SHBG低于正常值下限，應(yīng)關(guān)注FINS、DHEA-S和血脂指標(biāo)，對伴隨年齡增長的PCOS并發(fā)癥提早預(yù)測，及時進行干預(yù)，為臨床的治療提供參考價值。本研究發(fā)現(xiàn)<35歲的PCOS患者SHBG與FINS、DHEA-S、脂類代謝指標(biāo)有一定的相關(guān)性，在年齡≥35歲的PCOS患者中SHBG與DHEA-S、TC、LDLC相關(guān)性不明顯，這可能與此年齡段(≥35歲)的標(biāo)本量較少有關(guān)，或與年齡≥35歲人群擁有的特殊內(nèi)分泌和血脂變化趨勢特征有關(guān)，有必要增加≥35歲人群的樣本量進一步進行研究。

綜上所述，本研究以山東地區(qū)PCOS患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)了<35歲低水平SHBG狀態(tài)的PCOS患者有更高的FINS、DHEA-S、TG、TC、LDLC水平，更低的HDLC水平。此研究不僅可以為PCOS臨床高效診斷提供思路，還可以為降低心血管疾病的藥物研究提供一個思考切入點。同時應(yīng)提倡PCOS患者控制個體血脂水平。本研究具有地域局限性，應(yīng)該進一步擴大研究范圍，同時增加普通人群的SHBG數(shù)據(jù)，從而發(fā)現(xiàn)PCOS患者SHBG與FINS、性激素、血脂指標(biāo)的變化規(guī)律及其相關(guān)關(guān)系。