于 汝，趙士兵，姜玉玉，梅 靜，梁啟勝△

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院：1.麻醉科；2.重癥醫(yī)學(xué)科，安徽蚌埠 233070

秋水仙堿是治療痛風(fēng)的常用藥物，一般在痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)使用。其通過抑制粒細(xì)胞的游走及降低中性粒細(xì)胞的活性來發(fā)揮抗炎作用。它是從成熟的秋番紅花中提取出來的生物堿，可以抑制細(xì)胞的有絲分裂，可作為一種化療藥物應(yīng)用于臨床[1]。但是秋水仙堿過量往往易引起中毒，且患者病死率較高，目前臨床上無特效治療藥物。本文報(bào)道急性秋水仙堿中毒致骨髓抑制1例，在急性秋水仙堿致骨髓抑制時(shí)被及時(shí)發(fā)現(xiàn)并盡早清除了體內(nèi)毒物，輔以連續(xù)性腎臟替代療法(CRRT)解除了骨髓抑制，并獲得臨床康復(fù)。

1 臨床資料

患者,男，22歲，既往體健，因臨近考研，精神壓力大，于2018年12月19日19:00在家中自服秋水仙堿75片(規(guī)格為每片0.5 mg)，服藥4 h后出現(xiàn)腹痛、惡心，并伴有腹瀉，腹瀉次數(shù)及性質(zhì)不詳,自訴嘔吐數(shù)次，嘔吐物為胃內(nèi)容物，未見成型藥片，當(dāng)時(shí)未引起重視，但因持續(xù)上腹部隱痛、惡心、嘔吐頻繁，于當(dāng)日24：00左右告知家屬，后家屬立即將其送往當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，入院后急診予以洗胃、灌腸、補(bǔ)液、利尿、胃腸減壓、抗感染等對癥支持治療，并行血液透析1次，病情未見明顯改善，且呈進(jìn)行性加重，患者仍自覺腹脹、腹痛明顯，嘔吐頻繁，遂轉(zhuǎn)入本院重癥醫(yī)學(xué)科進(jìn)行進(jìn)一步治療。

入院時(shí)生命體征：體溫38.7 ℃，心率132次/分，呼吸頻率22次/分，血壓117/85 mm Hg ，血氧飽和度96%。查體：患者神志清楚，痛苦面容，查體合作，對答切題，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反射敏感，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，口唇發(fā)紺，雙肺聽診呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕啰音；腹部稍膨隆，肝脾肋下未觸及，腸鳴音5次/分；患者四肢肌力及肌張力基本正常，生理反射正常，病理征(-)。該患者既往體健，無基礎(chǔ)疾病，入本院重癥醫(yī)學(xué)科時(shí)距服用秋水仙堿藥片已有38 h余。入科后首次實(shí)驗(yàn)室檢查顯示，血常規(guī)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)3.19×1012/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)19.64×109/L，血小板計(jì)數(shù)(PLT)144×109/L，血紅蛋白(Hb)175 g/L；血生化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)129 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)493 U/L，血鈣2.06 mmol/L，血鉀3.43 mmol/L,清蛋白51.20 g/L,CRP 56.18 mg/L。入院診斷：(1)急性秋水仙堿中毒并發(fā)多器官功能障礙綜合征(MODS，藥物性肝損傷、藥物性心肌損傷、藥物性間質(zhì)性腎炎)；(2)藥物性骨髓抑制。立即給予患者心電監(jiān)護(hù)，文丘里面罩吸氧(50%)改善患者氧合功能，治療期間行CRRT治療1次(共運(yùn)行10 h)、血漿置換治療1次(期間共置換血漿2 650 mL),并予以奧美拉唑40 mg(每12 h 1次)抑酸護(hù)胃，還原性谷胱苷肽2.7 g(每天1次)治療肝損傷，異甘草酸鎂保肝，開塞露灌腸緩解腹脹，鹽酸格拉司瓊止吐等對癥支持治療，常規(guī)監(jiān)測血常規(guī)、凝血功能、血生化、心肌酶譜等指標(biāo)。入本院第2天，患者血常規(guī)示：RBC 3.19×1012/L，WBC 3.41×109/L，PLT 19×109/L， Hb 96 g/L。考慮秋水仙堿引起骨髓抑制，予以重組人粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞數(shù)，并輸注機(jī)采血小板2 U后，入本院第3天復(fù)查血常規(guī)結(jié)果顯示：RBC 2.85×1012/L，WBC 4.24×109/L，PLT 85×109/L，Hb 86 g/L。各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，肝功能、骨髓抑制狀況稍有減輕，尿量增多至2 200 mL/d,停用CRRT。患者入院第4天復(fù)查各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，PLT再次出現(xiàn)進(jìn)行性下降，考慮可能是患者體內(nèi)殘存的二秋水仙堿經(jīng)肝腸循環(huán)使血藥濃度再次升高，遂繼續(xù)予以輸注機(jī)采血小板1 U。入院第5天復(fù)查各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)已明顯好轉(zhuǎn)。入院第7天，血小板已無下降的趨勢，肝損傷、心肌損傷、骨髓抑制已經(jīng)明顯改善，大部分實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)已經(jīng)恢復(fù)正常。出院當(dāng)天各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)已無明顯異常，患者腹瀉、嘔吐癥狀均消失，查體無陽性體征，予以辦理出院，轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)觀察治療。

表1 患者入院期間血常規(guī)的變化

2 討 論

秋水仙堿是臨床上常用于治療痛風(fēng)的特效藥，同時(shí)也是一種生物堿，它可以通過抑制白細(xì)胞的活性從而減少炎癥因子的釋放，達(dá)到控制關(guān)節(jié)局部炎性反應(yīng)的目的[2]。由于秋水仙堿能抑制染色體有絲分裂，也被臨床上用于治療胃癌、乳腺癌、肺癌等疾病[3]。近年來，也被臨床應(yīng)用于治療家族性地中海熱、肝硬化及各種皮膚疾病[4]。有國外文獻(xiàn)報(bào)道秋水仙堿口服劑量為0.5 mg/kg的病死率為10%，一般致死量為0.8 mg/kg左右，但也有低于此水平導(dǎo)致多器官功能衰竭的案例[5]。本病例服藥量為37.5 mg，劑量雖未到達(dá)一般致死劑量，但患者出現(xiàn)全血細(xì)胞減少、藥物性肝損傷、藥物性心肌損傷及藥物性間質(zhì)性腎炎等。秋水仙堿口服后進(jìn)入人體，首先經(jīng)過肝臟代謝產(chǎn)生毒性更大的二秋水仙堿，往往在中毒后2 h即可出現(xiàn)癥狀，包括發(fā)熱、不同程度的嘔吐、腹瀉、腹疼和腎臟衰竭及橫紋肌溶解[6]。該患者在入本院第1天最高體溫達(dá)38.9 ℃，入本院前4天均有不同程度的低熱。急性秋水仙堿中毒后的臨床表現(xiàn)可分為3個(gè)階段：第一階段即服用藥物的24 h內(nèi)，主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、惡心嘔吐等消化道反應(yīng)，還會(huì)引起水電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡，同時(shí)會(huì)引起外周血WBC的升高。第二階段為服藥的24～72 h，主要變化為骨髓增生異常綜合征(MDS)、三系減少、心律失常、腎臟衰竭及肝功能異常等。第三階段指患者中毒7 d后，特點(diǎn)為WBC升高和脫發(fā)，肝腎功能可見明顯好轉(zhuǎn)。

有研究報(bào)道，秋水仙堿劑量在7～26 mg，甚至低于此水平也可以導(dǎo)致死亡[7-8]。2019年杜忠彩等[9]報(bào)道過1例超致死劑量(90 mg)秋水仙堿中毒的患者被成功救治的案例。以上研究說明中毒劑量與患者的愈后并無必然的聯(lián)系。目前，國內(nèi)關(guān)于秋水仙堿中毒的案例鮮有報(bào)道，且對于秋水仙堿中毒尚無特效解毒劑，臨床上主要以清除體內(nèi)殘存的毒物、保護(hù)重要的臟器功能為主，秋水仙堿中毒后的臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度除了與藥物劑量相關(guān)外，還與服藥時(shí)間及就診時(shí)間有關(guān)，該患者雖然服藥劑量較大，但服藥與就診時(shí)間間隔不長，服藥后5 h，即被家屬送往當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治，并予以及時(shí)洗胃、導(dǎo)瀉，大量補(bǔ)液、利尿及血液灌流治療，及時(shí)稀釋了藥物濃度，加速了藥物排泄?；颊咻^年輕，既往無任何基礎(chǔ)疾病，對治療充分耐受，最終解除了骨髓抑制，臨床治愈。因秋水仙堿中毒后可以經(jīng)胃腸道快速吸收入血，且其早期臨床表現(xiàn)與急性胃腸炎極為相似，往往易被誤診而耽誤最佳治療時(shí)機(jī)。對于急性秋水仙堿中毒的患者應(yīng)盡早識(shí)別，并積極采取洗胃、催吐、導(dǎo)瀉、連續(xù)血液凈化等措施以減少藥物在體內(nèi)的殘余量，同時(shí)也要予以補(bǔ)液、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。對于出現(xiàn)三系嚴(yán)重減少的患者必要時(shí)給予輸注機(jī)采血小板、升白細(xì)胞藥物等治療。

綜上所述，對于秋水仙堿中毒的臨床治療策略并無定論，但早發(fā)現(xiàn)、早清除體內(nèi)的殘存毒物是一定有效的。同時(shí)，患者的預(yù)后還取決于患者自身的狀況及臨床醫(yī)生的合理治療手段。