張 穎，張春麗，李 璐，楊 靜，冉 芳，王利勇

腦小血管病(CSVD)是常見(jiàn)的一種疾病，是指腦部的小穿支動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈發(fā)生病變引起臨床癥狀和認(rèn)知改變的一種疾病，主要表現(xiàn)為腦卒中、認(rèn)知功能障礙、情感障礙、總體的功能下降等[1]。腦小血管病是導(dǎo)致血管性輕度認(rèn)知障礙(VaMCI)的常見(jiàn)病變，而VaMCI是血管性癡呆發(fā)展中的一個(gè)重要階段，是防治癡呆的重要時(shí)期，但是輕度認(rèn)知功能障礙病人在早期常無(wú)癥狀，因此，尋找血清學(xué)因子指標(biāo)有效評(píng)估腦小血管病疾病的進(jìn)展具有重要意義[2]。尿酸是一種抗氧化劑、自由基清除劑，是心腦血管病的一種危險(xiǎn)因素，目前對(duì)其預(yù)測(cè)腦小血管病的研究報(bào)道較少[3]。S100β是一種鈣離子結(jié)合蛋白，血腦屏障破壞后可釋放入血[4]。本研究探討血清尿酸及S100β對(duì)腦小血管病認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年1月—2019年6月我院住院的腦小血管病病人70例，分為輕度認(rèn)知功能障礙非癡呆組和認(rèn)知功能正常組。輕度認(rèn)知功能障礙非癡呆組40例，男26例，女14例；年齡55～80(71.5±3.2)歲；基礎(chǔ)疾病：高血壓23例，糖尿病16例；吸煙史10例，飲酒史8例。認(rèn)知功能正常組30例，男17例，女13例；年齡55～80(71.1±3.8)歲；基礎(chǔ)疾病：高血壓13例，糖尿病10例；吸煙史6例，飲酒史7例。收集同期健康體檢者30名為對(duì)照組，男18名，女12名；年齡56～79(70.9±3.0)歲；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?4例，糖尿病10例；吸煙史8例，飲酒史6例。3組研究對(duì)象性別、年齡等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有病人知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①腦小血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)腦小血管病診治共識(shí)[5]，病人需同時(shí)表現(xiàn)為進(jìn)行性行走困難、吞咽困難、大小便失禁或者認(rèn)知功能下降等癥狀；磁共振成像(MRI)影像學(xué)上表現(xiàn)：腔隙性腦梗死，腦白質(zhì)病變，腦微出血及擴(kuò)大的血管周?chē)g隙，無(wú)>20 mm的皮質(zhì)下病灶。其中認(rèn)知功能正常組病人MoCA評(píng)分≥26分，日常生活活動(dòng)能力(ADL)<26分。輕度認(rèn)知功能障礙診斷[6]：主訴有記憶減退至少3個(gè)月；有記憶減退的客觀證據(jù)，表現(xiàn)為聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)記憶測(cè)驗(yàn)的延遲回憶小于等于同齡常模均數(shù)1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，在本研究中使用詞語(yǔ)記憶測(cè)驗(yàn)；一般認(rèn)知功能正常；日?；顒?dòng)能力無(wú)缺損。②無(wú)失言癥狀。③年齡55～80歲。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并重度心腦血管病、肝腎以及造血系統(tǒng)、炎癥、腫瘤等嚴(yán)重原發(fā)疾?。唤趦?nèi)服用影響血清尿酸及S100β水平的藥物；有心源性腦梗死者。

1.2.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) 出現(xiàn)各種不明原因不良事件，觀察過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重軀體疾病；違背實(shí)驗(yàn)方案；失訪。

1.3 資料收集方法 所有腦小血管病病人入院后、健康者體檢時(shí)清晨空腹采集肘部靜脈血5 mL，使用全自動(dòng)生活分析儀檢測(cè)尿酸、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、肌酐水平。空腹采集肘部靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心15 min，收集血清使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)S100β水平。所有腦小血管病病人入院后、健康者體檢時(shí)使用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分評(píng)估神經(jīng)心理學(xué)，量表總分為30分，總分<26分認(rèn)為有認(rèn)知功能障礙。

1.4 觀察指標(biāo) 比較3組研究對(duì)象血脂、血清尿酸、S100β水平，分析血清尿酸、S100β水平與腦小血管病病人認(rèn)知功能障礙之間的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1 3組研究對(duì)象血脂水平比較 3組研究對(duì)象間TG、TC、HDL、LDL、肌酐水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 3組研究對(duì)象血脂及肌酐水平比較(±s)

2.2 3組研究對(duì)象尿酸、S100β水平以及MoCA評(píng)分比較 對(duì)照組血清尿酸、S100β水平低于腦小血管病病人，認(rèn)知功能正常組低于輕度認(rèn)知功能障礙非癡呆組，差異有均統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組MoCA評(píng)分高于腦小血管病者，認(rèn)知功能正常組高于輕度認(rèn)知障礙非癡呆組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 3組研究對(duì)象尿酸、S100β水平以及MoCA評(píng)分比較(±s)

2.3 腦小血管病病人尿酸、S100β水平與MoCA評(píng)分的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示，腦小血管病病人尿酸水平與MoCA總分、注意力和計(jì)算力、抽象力、視空間和執(zhí)行功能呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，S100β水平與MoCA總分、視空間和執(zhí)行功能、語(yǔ)言、命名、延遲回憶力呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 腦小血管病病人尿酸、S100β水平與MoCA評(píng)分相關(guān)性分析(n=70)

2.4 多因素分析結(jié)果 Logistic回歸分析顯示，尿酸、S100β是腦小血管病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。詳見(jiàn)表4。

表4 Logistic多因素回歸分析結(jié)果(n=70)

3 討 論

隨著生活方式的改變，腦小血管病發(fā)病率逐漸升高，其病理改變包含了腦小動(dòng)脈、小靜脈以及毛細(xì)血管的結(jié)構(gòu)、功能的改變。腦小血管病主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙，疾病初期引起血管性輕度認(rèn)知障礙，若病情持續(xù)進(jìn)展可發(fā)展為血管性癡呆，嚴(yán)重影響病人的生活，因此，早期診斷、早期干預(yù)對(duì)延緩疾病的進(jìn)展具有重要意義[7]。

有研究表明，腦小血管病的發(fā)生與血管內(nèi)皮功能有關(guān)，正常血管內(nèi)皮細(xì)胞可調(diào)節(jié)腦部血流，起到血腦屏障功能，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后可表達(dá)較多的炎性細(xì)胞因子引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致大腦微環(huán)境變化，使腦小血管發(fā)生病理改變[8]。尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物，水平較高時(shí)可促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)、血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能的紊亂及白質(zhì)的損傷，影響認(rèn)知功能[9]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)高水平血清尿酸和認(rèn)知功能的減退之間呈正相關(guān)[10]。血清S100β是一種酸性蛋白，與鈣連接后可影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的通路，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可維持神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外的鈣穩(wěn)定，從而促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化[11]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)S100β與腦灌注不足、帕金森病等疾病的認(rèn)知障礙有關(guān)[12]。在本研究中對(duì)照組人群血清尿酸、S100β水平低于腦小血管病病人，認(rèn)知功能正常者低于輕度認(rèn)知功能障礙非癡呆病人，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明尿酸、S100β水平與腦小血管病有關(guān)。

腦小血管病病人主要表現(xiàn)為以執(zhí)行功能障礙為主的認(rèn)知功能損害，可能是因?yàn)閾p害了大腦中與執(zhí)行功能有關(guān)的額葉-皮質(zhì)下環(huán)路及長(zhǎng)聯(lián)系纖維。皮質(zhì)損害的典型表現(xiàn)為注意、執(zhí)行功能障礙，而記憶功能受損較輕[13-14]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)高水平尿酸可損害言語(yǔ)、記憶能力以及信息處理速度等能力[15]。在本研究中使用MoCA評(píng)分評(píng)價(jià)認(rèn)知功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)照組MoCA評(píng)分高于腦小血管病組，認(rèn)知功能正常組高于輕度認(rèn)知功能障礙非癡呆組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，使用Pearson相關(guān)分析顯示，腦小血管病病人尿酸水平與MoCA總分、注意力和計(jì)算力、抽象力、視空間和執(zhí)行功能呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，S100β水平與MoCA評(píng)分總分、視空間和執(zhí)行功能、語(yǔ)言、命名、延遲回憶力呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，Logistic回歸分析顯示尿酸、S100β是腦小血管病病人MoCA評(píng)分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。尿酸、S100β水平的升高是認(rèn)知功能障礙的一種表現(xiàn)，可用來(lái)預(yù)測(cè)早期的認(rèn)知功能損害，進(jìn)行有效干預(yù)，以改善病人預(yù)后。

高水平尿酸、S100β可能是腦小血管病病人發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，與病人的注意力、視空間和執(zhí)行功能等方面的認(rèn)知功能損害有關(guān)，在臨床上可觀察病人尿酸、S100β水平變化，以早期采取有效干預(yù)措施，改善病人預(yù)后。